文/ Anke Geipel-Kern

隨著Covid-19 疫苗接種人數(shù)的不斷增多，疫苗的供應(yīng)也宣布告急——制藥生廠商的生產(chǎn)鏈比以往任何時候都要復雜。合同制造商（CDMO）的機會已經(jīng)到來。

我們必須將一項重要決策留給Bayer 的項目負責人：他們應(yīng)該完美地抓住時機。就在Covid-19 疫苗極度緊缺之際，該公司發(fā)布了開始生產(chǎn)疫苗的公告。計劃在伍珀塔爾為尚未批準的Curevac 疫苗改建生產(chǎn)線的新聞，將Bayer 董事Stefan Oelrich 推上了新聞頭條。

大家?guī)缀跻呀?jīng)忘記了該公司有關(guān)2022 年開始生產(chǎn)的附注。雖然這家總部位于勒沃庫森的公司，知道如何在細胞培養(yǎng)中進行重組蛋白的生產(chǎn)，但是在疫苗生產(chǎn)與合同生產(chǎn)方面的經(jīng)驗甚少，甚至說完全沒有經(jīng)驗也不為過，因為這些都不是伍珀塔爾工廠的核心競爭力。改建工作現(xiàn)已全面展開，Bayer 希望能在2021 年底前加入到德國疫苗生產(chǎn)商這支隊伍中來。

在阿姆斯特丹從事生物藥品生產(chǎn)的Wacker 公司

對合同制造商的需求比以往任何時候都要多

合同制造商的黃金時代已經(jīng)到來。特別是，之前專注于研究并且只需要組織臨床批次生產(chǎn)的開發(fā)公司Biontech、Curevac 以及Moderna 都要依靠這些專家。

由于與Pfizer 的合作關(guān)系，Biontech 仍然處于相對舒適的境地。Pfizer 在圣路易斯和安多弗的生產(chǎn)基地生產(chǎn)質(zhì)粒DNA，使其線性化并將其加工成活性物質(zhì)mRNA。而Biontech 目前已在馬爾堡建立了屬于自己的疫苗生產(chǎn)工廠。

CMO 能力最強的國家排名

但是，制藥行業(yè)分析師Johanna Swanson 表示，根據(jù)市場研究機構(gòu)Global Data 公布的行業(yè)報表，不僅小型公司需要依靠CDMO 的產(chǎn)能，大型公司也要依靠CDMO 的產(chǎn)能，其中就包括Astra Zeneca 和Johnson&Johnson。從市場研究機構(gòu)的行業(yè)報表中了解到，制藥行業(yè)與合同制造商之間已經(jīng)訂立了42 份合同。

截至2021 年3 月22 日，歐盟訂購的疫苗數(shù)量

合同制造商也非常緊缺

早在2020 年秋季，全球數(shù)據(jù)專家便測算出，全球的合同制造能力不足以應(yīng)對商業(yè)化后的COVID-19 疫苗生產(chǎn)需求。如今這項預測已經(jīng)得到了證實。其中，Astra Zeneca 公司因出現(xiàn)延期，無法及時交付承諾的疫苗劑量。不過其他公司也有著類似的問題，如Janssen Pharmaceutical 和Moderna曾不得不多次延期交付。

有關(guān)批準和疫苗接種劑量的數(shù)據(jù)和事實

到2021 年4 月底，歐盟已與Astra Zeneca（4 億劑）、Sanofi-GSK（3 億劑）、Johnson&Johnson（4 億劑）、Biontech-Pfizer（6 億劑）、Curevac（4.05 億劑）和Moderna（4.6 億劑）簽訂了合同。并且，歐盟委員會已經(jīng)分別與Novavax（2 億劑）和Valneva（6000 萬劑）完成了購買疫苗的試探性會談。由于疫苗缺乏有效性導致生產(chǎn)出現(xiàn)了延誤，由Sanofi-GSK 生產(chǎn)的疫苗可能在2021 年第4 季度才能完成交付。

下列疫苗已經(jīng)獲批：

● Biontech 和Pfizer（2020 年12 月21 日）；

● Moderna（2021 年1 月6 日）；

● Astra Zeneca（2021 年1 月29 日）；

● Janssen-Cilag、Johnson 以及Johnson（2021 年3 月11 日）。

來自Biontech、Pfizer、Moderna 和Astra Zeneca 的疫苗也均已在交付中。

僅有少數(shù)的合同制造商可以生產(chǎn)疫苗

活性成分的批量生產(chǎn)集中于一些合同制造商，例如，Catalent、Lonza、Wacker、Rentschler 以及印度血清研究所，都是生產(chǎn)Astra Zeneca 的Covishield 疫苗的著名疫苗生產(chǎn)商。由于市場需求很大，他們已經(jīng)在與一些疫苗研發(fā)商開展合作。

Catalent 為Moderna 和Janssen Pharmaceutical 生產(chǎn)所需藥品。Lonza、Moderna 與Astra Zeneca 三家公司開展了合作。德國合同制造商Rentschler Biopharma、Biontech 和Curevac合作得非常愉快。除了為Curevac生產(chǎn)活性藥物成分（API）并將其純化外，Rentschler Biopharma還為位于美因茨的Biontech 提供灌裝技術(shù)方面的支持。Wacker 也在為多家公司生產(chǎn)產(chǎn)品，但只透露了Curevac 這家公司。Novartis將為Curevac 生產(chǎn)藥物，并為Biontech 和Pfizer 提供灌裝服務(wù)。

技術(shù)轉(zhuǎn)讓復雜，能夠勝任的廠家少之又少

發(fā)酵罐是Wacker 生物技術(shù)產(chǎn)品的核心所在

外包（即疫苗生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓）絕非易事。mRNA 活性成分技術(shù)是一項新技術(shù)，制造過程中僅在小規(guī)模下進行了測試，需要進一步地優(yōu)化。因此，合同制造商首先必須具備專業(yè)的知識資質(zhì)，并為此進行投資，以具備相應(yīng)的生產(chǎn)能力。

沒有專業(yè)的技術(shù)人員，技術(shù)轉(zhuǎn)讓基本是不可能實現(xiàn)的。據(jù)內(nèi)部人員稱，Bayer 迫切希望在工程、建筑、裝配和生產(chǎn)方面尋找專家，以擴大在伍珀塔爾工廠的疫苗生產(chǎn)規(guī)模。

在瑞士的Lonza，也能聽到類似的聲音。2020 年5 月，Moderna 和Lonza 簽署了為期10 年的合作協(xié)議，但隨即便出現(xiàn)了爭執(zhí)。Lonza 才剛獲得了FDA的批準，可以開始進行第二階段的研究。但一開始時高昂的合作熱情便已所剩無幾。據(jù)瑞士媒體報道，Moderna 將交貨問題歸咎于Lonza。他們急切地希望能夠在Visp 找到100 名專業(yè)技術(shù)人員。

投資未來

Catalent、Wacker 和Rentschler 投資了大量資金，以擴大生產(chǎn)規(guī)模并為不斷變化的mRNA 疫苗做準備。

Wacker 和Rentschler 與Curevac 進行合作。當疫苗獲得批準時，他們都尚處于起步階段。自2021 年2 月以來，CVnCoV 一直處于EMA 的滾動審批流程中。

Wacker 的純化過程圖示

Warker 將在其阿姆斯特丹的工廠生產(chǎn)CVnCoV。該公司在這里運營著兩條發(fā)酵生產(chǎn)線和一條帶有一次性設(shè)備的生產(chǎn)線，以及用于將無菌溶液灌裝到小瓶中的“Fill-and-Finish”灌裝系統(tǒng)。該公司最近購買了Genopsis 的股份，因此獲得了大量用于開發(fā)和制造質(zhì)粒DNA 的專業(yè)知識資質(zhì)。如果沒有這些專業(yè)知識資質(zhì)，則無法生產(chǎn)mRNA 疫苗。

減緩交付問題

Wacker 公司生物制藥業(yè)務(wù)部副總裁Guido Seidel 博士，在2021 年3 月的新聞發(fā)布會上表示：“一次性技術(shù)實際上是疫苗生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵部分。目前，一次性包裝袋、連接器、閥門以及其他一些硬件都出現(xiàn)了緊缺。原因之一是其競爭對手下的訂單集中在了同一上游供應(yīng)商。如此一來，交貨周期也從12 周增加到了40周?！?/p>

灌裝方面的問題比較容易解決，可以分配給更多的合同制造商來完成。許多合同制造商都有無菌灌裝的經(jīng)驗。這也是灌裝容易實現(xiàn)外包的原因。

這是一個屬于合同制造商的黃金時代，雖然剛剛開始，但前景廣闊。據(jù)VfA 的一覽表顯示，還有20 多種其他潛在的Covid-19疫苗仍在研發(fā)中。而且，如果每年都需要重新接種疫苗，則必須建立起額外的生產(chǎn)能力。