文/ Richard Hall Hall 林紅波

企業(yè)應(yīng)著眼于關(guān)注“CIP 清潔性設(shè)計的價值”——提升無菌工藝部件的清潔效能。本文將為各位首席財務(wù)官和既要做出資本支出決定，同時關(guān)心企業(yè)設(shè)施利用率、運營成本和碳排放的人，提供一個全新的視角。

有一個不爭的事實：即使是在一些新型生物制品的生產(chǎn)設(shè)備中，管道和容器（閥門和其他部件）的清潔過程仍然保留了許多手動或半自動的清潔過程——可能是因為這些過程還未被設(shè)計成易于進行CIP清洗的工作流程。由于在這些手動或半自動清洗的過程中，不同程度上還是過多依賴于人的操作，既不可靠，又額外延長了數(shù)小時甚至數(shù)天的有效生產(chǎn)工期，無形中對產(chǎn)能、生產(chǎn)效率乃至利潤率造成了負面影響。

以韓國的一家大型生物制品公司為例。這家CDMO 公司目前已經(jīng)安裝了96 000 gal（1 gal=3.785 l）的生物反應(yīng)器，并計劃在未來兩年內(nèi)再安裝68 000 gal 的生物反應(yīng)器。該公司在更換產(chǎn)品時，會對上一生產(chǎn)批次中使用過的所有密封件和隔膜進行更換，并手動清潔所有閥門和其他部件，每次的更換時間大約為一周。換言之，如果需要經(jīng)常更換產(chǎn)品，則會損失20%以上的有效產(chǎn)能。雖然在調(diào)試期間，其他設(shè)備已設(shè)法驗證了CIP 清洗工藝（通常是匆忙完成的，并沒有有效地對其改進，依然存有眾多會導(dǎo)致“可清潔性”問題的設(shè)計缺陷），但如果系統(tǒng)、容器（罐、反應(yīng)器、發(fā)酵罐）、閥門和其他部件的設(shè)計不符合“CIP 友好”的要求，就只能額外補充2～3 個滿足TACT 要素的條件，才能完成清潔驗證。

TACT 即：

●Time（時間）；

●Action（作用），包括工藝管線中CIP 流體的湍流，沿容器壁向下流動等參數(shù)；

●Chemistry（化學(xué)或濃度）；

●Temperature（溫度）。

清潔設(shè)計亟待規(guī)劃

如果沒有對CIP 可清潔性進行事先設(shè)計，僅憑TACT 方法不足以產(chǎn)生真正強大的清潔過程。眾所周知，補充改進參數(shù)與重新驗證的過程費時耗力，即便完成了此過程的清潔驗證，避開極為漫長的清洗周期（單次運行數(shù)天）不談，大量使用高溫和腐蝕性化學(xué)添加劑也會對整個系統(tǒng)的密封件和閥隔膜造成嚴重破壞。雖然過程中水、能耗以及化學(xué)品的額外成本巨幅增加，但與失去的產(chǎn)能相比，這一成本便顯得微不足道。密封件和隔膜的損壞不僅會導(dǎo)致潛在的污染或交叉污染的風險（如圖1 所示），還會增加預(yù)防性維護成本。

圖1 左：堰式雙膜片中破裂的PTFE/EPDM 隔膜層層間液體累積；右：與CIP 添加劑發(fā)生相容性問題的柱塞式隔膜

清潔設(shè)計的6 大挑戰(zhàn)與應(yīng)對方法

從相關(guān)領(lǐng)域權(quán)威人士基于科學(xué)和風險方法而寫的多篇文章中可以得知：可靠的流程可以顯著降低風險，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減少驗證壓力并簡化驗證過程。

以下6 大痛點，是目前阻礙行業(yè)實現(xiàn)快速、可靠的CIP 工藝過程的關(guān)鍵問題。

清潔死角

ASME BPE（2019）標準要求L/d<2，實現(xiàn)這一要求的前提條件為，在垂直管路上使用堰式閥（如圖2 所示）。閥座和水平主管路之間有一段盲端，長度為L（堰式閥不建議使用“T”型）；如果使用的是柱塞式閥門，就可以使隔膜與容器內(nèi)壁齊平，并與管道內(nèi)壁齊平，使L=0。因此使用了柱塞式閥門后（即實現(xiàn)L/d=0）可確保垂直方向上的支路更易于清洗，避免流量較低的區(qū)域形成生物膜等。

圖2 堰式閥

與O型圈、堰型閥隔膜、爆破片等相關(guān)的漸近區(qū)

CIP 清洗時產(chǎn)生的湍流無法到達與O 型圈、堰型閥隔膜、爆破片等相關(guān)漸近區(qū)，并且它們從不排水。由于毛細管的作用，會導(dǎo)致它們之間、它們與金屬間的夾層充滿液體，直到系統(tǒng)加熱時液體才會被蒸發(fā)——留下典型的殘留物“環(huán)”（如圖3 所示），在手動清潔或維護過程中會發(fā)現(xiàn)它們的存在。

圖3 典型的殘留物“環(huán)”

部件排水不良

由于設(shè)計原因，許多閥門不易排水。這些閥門往往被建議安裝在一定的角度上，以“改善”排水能力。如果不更換排水設(shè)計更好的閥門，運營者應(yīng)遵循這個建議。傳統(tǒng)的組合閥或塊閥（通常為堰式閥）有著更為復(fù)雜的排水情況，應(yīng)避免使用。而柱塞式閥門則與之不同，它們有著更為簡潔的排水管路，可輕松實現(xiàn)排水。

線路排水不良

線路排水不良時，可對管路施加適當?shù)膬A斜角度。ASME BPE（2019）標準中有可用于重力排水的工藝管線。

過大的總管道體積

使用3D 和P&ID 設(shè)計軟件可對具有多種不同端口選項的閥門進行無死區(qū)設(shè)計，通過對特定功能區(qū)進行封閉焊接，可使其成為優(yōu)秀的排水方案。經(jīng)設(shè)計的閥門，其水平管道滯留體積可減少30%～40%。

罐底閥的最大設(shè)計流量小于最大CIP流量

如果遇到罐底閥的最大設(shè)計流量小于最大CIP 流量的情況，通常有3 種選擇：一是選擇具有更高Cv 的閥門；二是在CIP 過程中對容器加壓；三是在CIP 過程中對閥門出口施加真空。其中，第三種方式特別適用于已使用真空進行過完整性測試的容器或加速SIP 過程（真空/蒸汽脈沖在加熱階段吹掃空氣和SIP 冷凝液，冷卻階段冷卻/干燥）。

另特附Shirokizawa 矩陣供參考［1］（如圖4 所示），縱軸表示清洗過程的能力或可靠性（數(shù)字越小代表的能力越強），橫軸表示毒性或風險水平。

圖4 Shirokizawa 矩陣

小結(jié)

制藥行業(yè)，尤其是生物制藥行業(yè)，正以驚人的速度發(fā)展。行業(yè)的關(guān)注點往往是在生產(chǎn)過程（如灌注）上，而一些NNVA（必要的非增值）過程（如清洗或消毒），在過去的三四十年里似乎并沒有取得進步。但是，優(yōu)化這些NNVA 流程卻可以顯著提高企業(yè)的利潤和產(chǎn)能——特別是對于那些勇于接受變革的公司而言。