李海利,張惠潔,郭衛(wèi)東,李忠輝,屈振杰
(內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院,內(nèi)蒙古 包頭 014010)
目前,肺癌被全球各個(gè)國(guó)家均認(rèn)定為對(duì)人類生命健康造成重大危害的一種疾病,尤其是在最近幾年,肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出直線上升的態(tài)勢(shì),在肺癌治療過(guò)程之中,外科手術(shù)是最普遍、最常用的一種方式,但是在具體診療的過(guò)程之中,大部分確診患者均發(fā)展到中晚期,并且一些肺癌患者的體力狀況相對(duì)較差,還存在糖尿病、高血壓等癥狀,無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療或者身體條件不允許進(jìn)行治療,甚至傳統(tǒng)的靜脈化療、放療也不能耐受,給肺癌的治療帶來(lái)很多困難。
隨著科學(xué)技術(shù)水平的提升,介入技術(shù)在肺癌治療方面得到了極為廣泛的應(yīng)用[1],根據(jù)患者的實(shí)際情況,通過(guò)合理化的方式將化療藥物直接灌注到營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈之中,然后再輔之栓塞治療,能夠利用藥物作用的形式控制腫瘤,尤其是那些劑量依賴性相對(duì)比較優(yōu)良的藥物,治療效果更為突出,栓塞營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈能夠?qū)⒛[瘤的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源直接切斷,促使腫瘤壞死、縮小。同時(shí)因?yàn)橹夤軇?dòng)脈灌注化療藥物劑量低于全身化療,副反應(yīng)輕,是許多其他手段難以治療的肺癌患者的有效治療手段?,F(xiàn)階段,大量的醫(yī)學(xué)研究表明,肺癌實(shí)質(zhì)上就是支氣管動(dòng)脈供血方面產(chǎn)生異常狀況[2],對(duì)于原發(fā)性肺癌來(lái)講,其主要來(lái)源于支氣管黏膜上皮,通過(guò)支氣管動(dòng)脈進(jìn)行供血,除此之外,還有可能是由內(nèi)乳動(dòng)脈、心包隔動(dòng)脈等直接加入到肺癌供血方面。同時(shí),肺癌的增生、轉(zhuǎn)移等也會(huì)直接加入到新生血管之中,共同提供營(yíng)養(yǎng),非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的發(fā)生、發(fā)展同樣離不開(kāi)新生血管形成的參與[3]。本文在研究分析的過(guò)程之中,將兩組患者血清中TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平所產(chǎn)生的具體變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、對(duì)比,從多個(gè)維度探析恩度聯(lián)合介入栓塞對(duì)肺癌侵襲性細(xì)胞因子所造成的影響進(jìn)行深入剖析,進(jìn)而找出恩度聯(lián)合介入栓塞治療對(duì)肺癌侵襲所造成的一系列影響。
1.1 一般資料。選取前來(lái)內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院進(jìn)行診治的非小細(xì)胞肺癌患者作為具體研究對(duì)象,共計(jì)60例,然后將其細(xì)化為兩組,其一是觀察組、其二是對(duì)照組,其中男性、女性的數(shù)量分別為48例與12例,是年齡范圍為49~79歲;病理類型:鱗癌、腺癌、中央型、周圍型的患者人數(shù)分別為32例、28例、31例、29例,臨床分期:Ⅲa期、Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期的人數(shù)分別為9例、24例、10例、17例;經(jīng)過(guò)檢查之后,所有患者的心臟、腎臟等各方面均不存在異常,血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)也未查出異常狀況。所有患者的預(yù)期生存期均在3個(gè)月之上。通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析,患者一般資料方面的差異不存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
1.2 治療方案。介入化療栓塞治療:患者需進(jìn)行兩次動(dòng)脈介入栓塞治療,實(shí)驗(yàn)組在每次介入術(shù)中當(dāng)天由動(dòng)脈灌注恩度30 mg,用生理鹽水50 mL稀釋后推注,第2 d改為靜脈泵入恩度30 mg,每日泵8 h,連續(xù)6 d,共7 d。對(duì)照組單用化療栓塞,化療藥物根據(jù)患者的病理類型及耐受情況選擇順鉑聯(lián)合紫杉醇或者培美曲塞。具體用量由患者體表面積算出,結(jié)合患者實(shí)際情況調(diào)整用量,一般為全身劑量的1/2~1/3,對(duì)于實(shí)體的轉(zhuǎn)移病灶通過(guò)造影證實(shí)的供血?jiǎng)用}同樣予適量的化療藥物灌注后用PVA顆粒及明膠海綿顆粒栓塞,如果第二次治療造影證實(shí)有新發(fā)現(xiàn)的供血?jiǎng)用},采取同樣方法栓塞,如果未發(fā)現(xiàn)供血?jiǎng)用},在相應(yīng)的區(qū)域行動(dòng)脈灌注化療藥物。
1.3 療效及副作用的評(píng)價(jià)。在進(jìn)行治療的過(guò)程之中,所有的患者均需要進(jìn)行2周期的介入性治療,時(shí)間控制為2個(gè)月左右,當(dāng)做完2個(gè)周期的化療之后,在2周之后對(duì)其治療效果進(jìn)行評(píng)估。其中療效評(píng)估包括兩個(gè)方面,其一是近期療效評(píng)價(jià)、其二是生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。在進(jìn)行分析評(píng)估的過(guò)程之中,將WHO RECIST 1.1直接作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]:如果患者的病灶全部消除,并且消除時(shí)間超過(guò)4星期,那么便稱為完全緩解(CR);如果病灶最長(zhǎng)徑綜合降低了30%以上,那么被稱之為部分緩解(PR);如果病灶長(zhǎng)徑總和提高了20%左右,或者患者又產(chǎn)生了新的病灶,那么其便被稱之為疾病進(jìn)展(PD);如果患者的病灶變化情況處于PR與PD范圍之內(nèi),那么便被稱之為疾病穩(wěn)定(SD)??陀^有效率(RR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。在毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)方面,主要是按照世衛(wèi)組織所提出的標(biāo)準(zhǔn)作為參考,評(píng)價(jià)等級(jí)為0~IV度。
1.4 血清TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平檢測(cè)。收集所有參與治療的患者在T0、T1、T2、T3之后的空腹靜脈血,劑量為5 mL,對(duì)其進(jìn)行常規(guī)處理之后,運(yùn)用ELISA法對(duì)所收集的血清進(jìn)行檢測(cè),并詳細(xì)記錄檢測(cè)結(jié)果。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本文在研究分析過(guò)程之中所形成的信息數(shù)據(jù)全部利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析,其中計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別利用()、(%)進(jìn)行表示,前者為t檢驗(yàn)、后者為卡方檢驗(yàn),如果P<0.05,則表示兩組患者之間的差異存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 臨床療效比較。觀察組、對(duì)照組的RP分別為56.7%、30%,觀察組相對(duì)較高,兩組患者之間的差異存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組、對(duì)照組的DCR分別為96.7%、80%,兩組患者之間的差異存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具體結(jié)果見(jiàn)表1所示。
表1 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]
2.2 相關(guān)指標(biāo)變化比較。兩組患者在接受治療之前,在血清TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平方面。兩組患者之間所存在的具體差異不存在任何的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);患者經(jīng)過(guò)T1、T5治療之后,兩組患者之間的差異發(fā)生了較大變化,觀察組患者的各項(xiàng)指標(biāo)水平相對(duì)更高,兩組患者之間所存在的差異擁有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳情見(jiàn)表2、3、4、5所示。
表2 血清TrxR表達(dá)水平比較()
表2 血清TrxR表達(dá)水平比較()
注:T0:第一次治療前;T1:第一次治療后1周;T2:第2次治療前;T3:和第二次治療結(jié)束后1周
分組 例數(shù) T0 T1 T2 T3對(duì)照組 30 13.91±6.62 21.45±8.97 15.25±5.24 22.32±8.90觀察組 30 13.79±8.46 15.93±5.30 13.98±5.81 16.25±6.08 t - 0.01 8.41 0.93 9.52 P - 0.94 0.01 0.34 0.01
表3 血清HIF-1ɑ(ng/L)表達(dá)水平比較()
表3 血清HIF-1ɑ(ng/L)表達(dá)水平比較()
分組 例數(shù) T0 T1 T2 T3對(duì)照組 30 45.27±7.72 61.35±10.23 47.63±7.54 62.96±10.54觀察組 30 42.71±6.83 47.70±8.66 47.15±7.41 55.65±7.44 t - 1.87 31.11 0.06 9.62 P - 0.18 0.01 0.81 0.01
表4 血清VEGF表達(dá)水平比較()
表4 血清VEGF表達(dá)水平比較()
分組 例數(shù) T0 T1 T2 T3對(duì)照組 30 244.73±73.18357.63±92.43276.57±82.66 359.4±130.5觀察組 30 270.47±76.49301.34±85.46257.63±67.32294.95±83.79 t - 1.77 6.00 0.95 21.50 P - 0.19 0.02 0.33 0.01
表5 血清MMP-9表達(dá)水平比較()
表5 血清MMP-9表達(dá)水平比較()
分組 例數(shù) T0 T1 T2 T3對(duì)照組 30 194.48±58.48 249.29±47.78 204.70±40.80 270.17±47.45觀察組 30 194.75±59.69 221.28±57.49 191.99±44.52 212.75±48.76 t - 0.01 4.21 1.33 21.37 P - 0.99 0.04 0.25 0.01
2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較。在不良反應(yīng)率對(duì)比方面,兩組患者之間對(duì)差異不存在任何統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳情見(jiàn)表6所示。
表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]
現(xiàn)階段,肺癌世界上致死率最高的一種疾病,超過(guò)80%的患者屬于非小細(xì)胞癌,在最近五十多年期間,全球肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出顯著增高的態(tài)勢(shì)。美國(guó)肺癌協(xié)會(huì)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示是,在因病死亡的患者之中,由于肺癌而導(dǎo)致死亡的人數(shù)逐漸增多[5]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,2010年中國(guó)肺癌的發(fā)病率高到35.23/10萬(wàn),而死亡率也是居高不下,達(dá)到了27.93/10萬(wàn),在惡性腫瘤死因中的占比達(dá)到了24.87%左右[6]。
本文在研究分析的過(guò)程之中,觀察組、對(duì)照組的客觀有效率分別為56.7%、30%,兩組患者之間的差異存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),觀察組、對(duì)照組的疾病控制率分別為96.7%、80%,兩組患者之間的差異存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。當(dāng)患者出現(xiàn)血栓狀況之后,將會(huì)出現(xiàn)缺氧的問(wèn)題,導(dǎo)致新形成新生血管。引入介入治療之后,可以對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)有關(guān)的一系列因子進(jìn)行合理化調(diào)整,特別是VEGF能夠加快推動(dòng)腫瘤附近微血管可以自動(dòng)產(chǎn)出一些能夠切實(shí)滿足腫瘤生長(zhǎng)需求的營(yíng)養(yǎng)物,確保腫瘤細(xì)胞保持較為持久的生命力。本文在研究分析的過(guò)程之中,應(yīng)用恩度聯(lián)合介入化療栓塞治療模式擁有相對(duì)比較高的治療效率,治療效果非常突出??赡艿脑?yàn)槎鞫认抡{(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)相關(guān)的因子,尤其是VEGF水平,改善腫瘤微環(huán)境,抑制周圍微血管生成,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
腫瘤病理發(fā)展過(guò)程之中,氧化還原反應(yīng)失衡是極為重要的一個(gè)影響因素,其中硫氧還蛋白系統(tǒng)便是非常重要的一個(gè)氧化還原系統(tǒng),其主要是由兩大部分構(gòu)成,即TRX、Trx[7]。其中Trx的過(guò)表達(dá)能夠?qū)IF-1ɑ、VEGF、RR形成一定的刺激性作用,同時(shí)對(duì)ASK-1形成一定的抑制性作用,加快推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)行增殖,促進(jìn)血管生成,造成細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[8]。HIF-1ɑ高表達(dá)是腫瘤診治過(guò)程中一個(gè)非常不利的影響因素[9]?;|(zhì)金屬蛋白酶-9MMP-9)可以對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生一定的降解作用,并且MMP-9還會(huì)結(jié)合實(shí)際情況對(duì)外釋放一種VEGF,加快推動(dòng)血管生成,無(wú)論是在中腫瘤侵襲過(guò)程中,還是在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面,均發(fā)揮著不可替代的作用[10]。
Folkman[11]經(jīng)過(guò)大量的研究分析之后明確指出,腫瘤細(xì)胞的形成、發(fā)展與新生血管存在直接關(guān)聯(lián),利用抑制血管形成實(shí)現(xiàn)控制腫瘤發(fā)展的方式實(shí)質(zhì)上屬于一種靶向治療模式。恩度屬于一種皮抑制素,是由中國(guó)自主研發(fā)生產(chǎn),能夠直接作用在微血管內(nèi)皮細(xì)胞之中,展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗增殖性等,能夠?qū)δ[瘤新生血管的形成產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。
本研究結(jié)果顯示,恩度聯(lián)合TACE治療后1周能有效維持TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平,而單純TACE治療后1周血清TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平較術(shù)前顯著上升。表明恩度對(duì)腫瘤血管有一定的抑制作用,恩度聯(lián)合化療能夠有效降低血清TrxR、HIF-1ɑ、VEGF、MMP-9水平,這與祈永健等[12]的研究結(jié)果一致。分析其原因,恩度屬于廣譜腫瘤血管生成抑制劑,利用抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等形式,實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤血管新生的效果。利用介入治療、恩度抑制腫瘤血管形成的方式是,能夠最大程度上實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)侵襲抑制的效果,降低腫瘤新生血管的形成率,防止腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移行為,確保腫瘤的治療率得到進(jìn)一步提高。本文在研究分析的過(guò)程之中,兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面不存在較為顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),本文所提出的治療模式未出現(xiàn)嚴(yán)重的腎、心臟不良反應(yīng),但是本文并未明確詳細(xì)化的治療方案以及藥物應(yīng)用劑量、治療時(shí)間等,該方面需要進(jìn)一步研究。
綜上所述,重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合血管介入化療方式可以有效降低肺癌的死亡率,實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌的精準(zhǔn)化控制,降低肺癌侵襲性細(xì)胞因子水平,不增加化療毒副反應(yīng),安全可行,值得在臨床進(jìn)一步研究。