沈 姍，楊 潔，劉云霞，馬海明，侯 寧

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部（濟南 250021）

2. 山東省立醫(yī)院（集團）魯東醫(yī)院藥劑科（山東煙臺 246000）

3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院（濟南 250021）

4. 廣饒縣人民醫(yī)院（山東東營 257300）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中占比最多的組織學(xué)類型（大于80%），國內(nèi)70%患者診斷時已表現(xiàn)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC[1]。其中僅少數(shù)患者可接受手術(shù)治療，但5年生存率低于23%[2]，而以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案作為治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案，其5年生存率亦不足5%[3]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物能有效抑制實體腫瘤的生長、增殖，以控制病情進展，延長患者生命。目前已進入我國醫(yī)保目錄的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素以及安羅替尼，這些均可用于晚期NSCLC患者的治療。其中，安羅替尼是一種口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），作用靶點包 括 VEGF/VEGFR、PDGF/PDGFR、FGF/FGFR以及C-KIT等[4]。目前國內(nèi)多項研究顯示，安羅替尼治療晚期NSCLC療效較好，安全性可控，但價格較高，不具有明顯的經(jīng)濟優(yōu)勢，臨床使用時需綜合考慮其有效性、安全性和經(jīng)濟性。本研究采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估方法[5]，對安羅替尼治療晚期NSCLC的有效性、安全性及經(jīng)濟性進行評估，旨在為安羅替尼的臨床合理使用提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為晚期NSCLC患者；②干預(yù)措施為口服安羅替尼，每日12 mg，服用2周停1周，3周為一個療程，或聯(lián)合其他治療藥物；③對照措施為安慰劑或不含安羅替尼的治療；④結(jié)局指標(biāo)至少含下列指標(biāo)中的一項：有效性指標(biāo)包括疾病控制率（disease control rate，DCR）、客觀緩解率/有效率（overall response rate，ORR）、無進展生存期（progressive-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）；安全性指標(biāo)包括藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生率、3～4級ADR發(fā)生率；經(jīng)濟性指標(biāo)包括增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲得全文、非中英文、動物實驗以及個案報道的文獻。

1.2 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、The Cochrane Library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)、萬方以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，同時檢索加拿大藥物和衛(wèi)生技術(shù)局（CADTH）、英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）等衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）機構(gòu)官方網(wǎng)站，以英文關(guān)鍵詞anlotinib、AL3818、non-small cell lung cancer，中文關(guān)鍵詞安羅替尼、AL3818、非小細(xì)胞肺癌進行全文檢索。納入公開發(fā)表的安羅替尼治療晚期NSCLC的HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析以及藥物經(jīng)濟學(xué)研究相關(guān)文獻。檢索時限均為建庫起至2021年2月。PubMed檢索式見框1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。必要時通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取內(nèi)容包括患者類型、干預(yù)及對照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究結(jié)論等。

1.4 文獻質(zhì)量評價與證據(jù)合成

由 2 名研究者獨立評價納入研究的質(zhì)量。Meta分析采用AMSTAR II量表[6]進行評價，藥物經(jīng)濟學(xué)研究采用CHEERS量表[7]進行評價，然后對納入文獻進行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻634篇，經(jīng)篩選后，最終納入6篇，包括Meta分析3篇[8-10]、藥物經(jīng)濟學(xué)研究3篇[11-13]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的3篇Meta分析[8-10]發(fā)表年份為2020至2021年，共涉及1 921例晚期NSCLC患者（表1）。表2為AMSTAR II量表質(zhì)量評價結(jié)果，3篇文獻均未提前確定系統(tǒng)評價的方法，且納入研究數(shù)少于10，2篇文獻[8,10]未進行發(fā)表偏倚的評估，1篇文獻[8]未提供文獻排除清單，提示安羅替尼治療晚期NSCLC的Meta分析總體方法學(xué)質(zhì)量有待提高。

表1 納入Meta分析的基本特征Table 1. Basic characteristics of Meta analysis

納入的3篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究[11-13]均來自中國，發(fā)表于2020年，其中2篇采用成本-效果分析方法，1篇采用成本-效用分析方法，臨床數(shù)據(jù)均來自ALTER303研究。3篇文獻與CHEERS量表24條條目符合率在75%以上，整體質(zhì)量較好，文獻的基本特征及質(zhì)量評價情況見表3、表4。

表2 納入Meta分析的AMSTAR II質(zhì)量評價Table 2. AMSTAR II quality evaluation of Meta analysis

表3 納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究的基本特征Table 3. Basic characteristics of pharmacoeconomic research

表4 納入藥物經(jīng)濟學(xué)研究的CHEERS質(zhì)量評價Table 4. CHEERS quality evaluation of pharmacoeconomic research

2.3 有效性評價

3篇Meta分析均對安羅替尼治療晚期NSCLC患者的有效性進行了研究，總體上安羅替尼組DCR顯著優(yōu)于安慰劑組[8-10]，PFS和OS指標(biāo)方面，安羅替尼組均顯著長于安慰劑組[8-10]，另外蔣中秀[9]和Yu等[10]還報道了ORR指標(biāo)，結(jié)果顯示安羅替尼組顯著高于安慰劑組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表5。

表5 安羅替尼治療晚期NSCLC患者的有效性Table 5. The effectiveness of anlotinib in the treatment of patients with advanced NSCLC

2.4 安全性評價

3篇Meta分析均對臨床應(yīng)用安羅替尼的安全性進行了研究，報道了惡心、嘔吐、疲乏、腹瀉、咯血、高血壓、血脂異常、肝功異常、甲狀腺功能異常與手足綜合征等ADR。與安慰劑組相比，總體上安羅替尼組ADR發(fā)生率更高，除疲乏、肝功異常、惡心嘔吐、3～4級咯血、甲減外，其余ADR發(fā)生率在兩組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。安羅替尼組3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率總體上顯著高于安慰劑組[OR=2.94，95% CI（1.99，4.35），P＜ 0.01][10]，3～4級高血壓 [OR=23.51，95% CI（4.39，125.82），P＜0.01]和3～4級手足綜合征[OR=5.71，95% CI（1.01，32.17），P＜0.05]發(fā)生率也顯著高于安慰劑組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義[9]。

2.5 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

張晉、占美等研究顯示雖然安羅替尼組較安慰劑組分別提高了0.207 質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、0.11 QALYs，但其ICER分別為236 208元/QALY、370 295.45元/QALY，均遠(yuǎn)高于意愿支付閾值（3倍全國人均GDP），因此認(rèn)為安羅替尼不具有成本-效果優(yōu)勢[11-12]。張晉等進一步研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼ICER低于經(jīng)濟發(fā)展較好的7個省市（北京、上海、天津、江蘇、浙江、福建和廣東等）的3倍人均GDP，因此對這7個省市而言使用安羅替尼治療NSCLC患者具有一定的成本-效果優(yōu)勢，同時該研究預(yù)測若安羅替尼價格降低20%，ICER將接近全國的支付閾值[11]。占美等研究顯示隨著人均GDP的不斷增長，安羅替尼的成本-效果優(yōu)勢也將逐漸增加[12]。丁海櫻等研究則發(fā)現(xiàn)安羅替尼組較安慰劑組提高了0.067 QALYs，ICUR為784 860.34元/QALY，超出了支付閾值，不具有成本-效用優(yōu)勢[13]（表6）。

表6 納入研究的藥物經(jīng)濟學(xué)評價Table 6. Pharmacoeconomic evaluation of the included studies

3 討論

本研究對安羅替尼治療晚期NSCLC的相關(guān)文獻進行了快速衛(wèi)生技術(shù)評估，結(jié)果顯示總體上安羅替尼能顯著提高NSCLC治療的ORR、DCR，大幅度延長患者的PFS、OS，腹瀉、咯血、高血壓、手足綜合征、甲狀腺功能異常等常見ADR均在可控范圍內(nèi)，反映安羅替尼具有較好的臨床療效，且安全性較高。目前，《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南2019》與《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2021年版）》均推薦安羅替尼為NSCLC的三線治療方案。

從經(jīng)濟學(xué)角度來看，安羅替尼成本較高，在我國多數(shù)地區(qū)不具有成本-效果/效用優(yōu)勢。但本研究納入的經(jīng)濟學(xué)相關(guān)文獻存在一定局限：首先，該藥上市時間較短，缺乏國外研究數(shù)據(jù)；其次，3篇文獻均參考ALTER303研究數(shù)據(jù)，而非真實世界的數(shù)據(jù)，且對患者三線治療方案無標(biāo)準(zhǔn)方案做對比；最后，支付閾值均為早期數(shù)據(jù)，其外推性尚需進一步研究論證。值得注意的是，張晉等研究預(yù)測若安羅替尼價格降低20%，其可具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢[11]。國家醫(yī)保目錄顯示自2021年3月1日起，安羅替尼價格由487元/粒降為306.88元/粒，降幅約37%，據(jù)此推測未來安羅替尼在治療晚期NSCLC方面可能會具有一定的經(jīng)濟優(yōu)勢。

綜上所述，安羅替尼作為我國自主研發(fā)的口服多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，在治療晚期NSCLC時具有良好的有效性和安全性，但根據(jù)以往數(shù)據(jù)暫不具有經(jīng)濟優(yōu)勢。本研究采用快速HTA法，縮短了研究周期，簡化了衛(wèi)生技術(shù)評估流程，但仍存在一定的局限性。由于安羅替尼上市時間較短，本研究納入文獻收集的樣本量相對較少，且數(shù)據(jù)均來自國內(nèi)，結(jié)論外推性有待進一步驗證，后續(xù)仍需開展更多高質(zhì)量的研究以完善相關(guān)循證證據(jù)。