章晉輝，徐留勝，郭雨萌，張建國(guó)，陶志敏

1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（江蘇鎮(zhèn)江 212013）

2. 江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院（江蘇鎮(zhèn)江 212013）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情的不斷蔓延，給全球公共衛(wèi)生防控和臨床診療系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)[1]。截至2020年12月11日，全球確診陽(yáng)性病例已達(dá)70 826 100例，死亡人數(shù)超過(guò)1 590 796人[2]。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）對(duì)人體的損害并不僅限于肺部，有研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2還可通過(guò)血液傳播到達(dá)多個(gè)器官或組織，感染腸道、心臟，甚至可能感染大腦，損害腎臟、肝臟等臟器[3-4]。有研究證實(shí) COVID-19 患者心肌組織存在SARS-CoV-2，并出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞損傷[5]。汪璐蕓等對(duì)236例 COVID-19 危重癥患者死亡原因的研究發(fā)現(xiàn)，因單純呼吸衰竭死亡的患者僅占11.44%，高達(dá)78.81%的危重癥患者死于呼吸衰竭合并心肌損傷或心肌損傷引起的循環(huán)衰竭[6]。然而，心肌損傷對(duì) COVID-19 患者的病情發(fā)展和預(yù)后的影響目前尚無(wú)定論。本研究收集了武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院135例COVID-19住院患者的基本資料，觀察心肌損傷標(biāo)志物水平的變化對(duì)患者病情發(fā)展趨勢(shì)的預(yù)判作用，以期對(duì)臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年2月1日至2020年3月15日武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院收治的COVID-19住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①具有發(fā)熱和（或）呼吸系統(tǒng)癥狀；②口腔咽拭子或鼻腔咽拭子實(shí)時(shí)熒光核酸檢測(cè)為SARS-CoV-2陽(yáng)性；③胸部CT影像學(xué)有典型改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肌基礎(chǔ)疾病，按照NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，在Ⅲ級(jí)及其以上的患者；②免疫系統(tǒng)缺陷患者；③先天性心臟病者。

1.2 研究方法

回顧性收集COVID-19住院患者病歷資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等基本信息，入院24小時(shí)內(nèi)的血細(xì)胞、肝腎功能及心肌標(biāo)志物等指標(biāo)，以及出院時(shí)患者的預(yù)后情況（生存或死亡）。采用自動(dòng)血液學(xué)分析儀（日本SYSMEX 800i）分析血液學(xué)指標(biāo)。所有COVID-19患者均根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第五版試行）》[7]標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行診斷、治療。該研究經(jīng)武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院批準(zhǔn)，由于重大傳染病的緊急發(fā)生而豁免患者書面知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，若非正態(tài)分布，以中位數(shù)與四分位數(shù)間距表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）進(jìn)行比較。分類變量采用例數(shù)和百分比描述，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，并在數(shù)據(jù)有限時(shí)采用Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者的一般情況

共納入135例COVID-19住院患者，年齡中位數(shù)為56.0（42.0～68.0）歲，男性67例（49.6%），女性68例（50.4%）。46例（34.1%）患者在感染SARS-CoV-2前至少有1種基礎(chǔ)疾病史，包括高血壓28例（20.7%）、糖尿病16例（11.9%）、心血管疾病4例（3.0%）等。135例COVID-19患者中，ICU組30例，非ICU組105例。ICU組患者在年齡（64.0 vs. 54.0）、基礎(chǔ)疾病占比（56.7%vs. 27.6%）方面顯著高于非ICU組，但兩組在性別方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 135例COVID-19 患者的一般情況Table 1. Basic characteristics of 135 COVID-19 patients

2.2 COVID-19患者的臨床癥狀

COVID-19患者臨床癥狀發(fā)生率由高至低依次為咳嗽（135，100.0%）、發(fā)熱（128，94.8%）、疲勞（82，60.7%）、胸痛（46，34.1%）、腹瀉（32，23.7%）、嘔吐（24，17.8%）和呼吸困難（10，7.4%）。上述癥狀I(lǐng)CU組患者發(fā)生率普遍略高于非ICU組，但僅在呼吸困難癥狀上兩組差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 135例COVID-19 患者的臨床癥狀（n，%）Table 2.Clinical symptoms of 135 COVID-19 patients（n，%）

2.3 COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

血細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)中，ICU組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比顯著高于非ICU組，但血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比則低于非ICU組，除血小板計(jì)數(shù)外，ICU組中其他三項(xiàng)血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)異常人數(shù)比例均顯著高于非ICU組。肝腎功能相關(guān)指標(biāo)中，ICU組患者在谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮水平，及該三項(xiàng)指標(biāo)異常人數(shù)占比方面均顯著高于非ICU組，但兩組在肌酐方面差異不顯著。心肌標(biāo)志物方面，除磷酸肌酸激酶外，ICU組患者在肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶水平及異常人數(shù)占比方面均顯著高于非ICU組，差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3、表4）。

表3 135例COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（M，IQR）Table 3. Laboratory results of 135 COVID-19 patients（M，IQR）

表4 135例COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常情況（n，%）Table 4. Abnormal laboratory results of 135 COVID-19 patients on admission（n，%）

2.4 ICU患者預(yù)后影響因素分析

30例ICU患者中18例死亡、12例存活。ICU患者均有一種或多種心肌損傷標(biāo)志物的異常升高，且在肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白標(biāo)志物水平與異常人數(shù)占比方面，死亡病例顯著高于存活患者，而在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病比例、血細(xì)胞和肝腎功能相關(guān)指標(biāo)方面，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5、表6）。

表5 ICU組中死亡與存活患者相關(guān)特征與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 5.Characteristics and laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group

表6 ICU組中死亡與存活患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常情況（n，%）Table 6.Abnormal laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group（n，%）

3 討論

目前研究已知 SARS-CoV-2的宿主受體為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[8]。Wang等研究指出，男性、老年人群更易感染SARS-CoV-2[9]，本研究結(jié)果亦顯示與非ICU組患者相比，ICU組年齡普遍較大，反映高齡可能是導(dǎo)致患者進(jìn)展為重癥的危險(xiǎn)因素之一。有研究認(rèn)為，隨著年齡增長(zhǎng)，ACE2活性發(fā)生變化，致使ACE2與病毒結(jié)合后對(duì)機(jī)體的損傷程度明顯超過(guò)其對(duì)主要器官的保護(hù)功能[10]。林靜等對(duì)326例高齡COVID-19患者的研究發(fā)現(xiàn)，中重型和（或）危重型所占比例超過(guò)50%，病死率接近7%，遠(yuǎn)高于其他年齡段患者所占比例[11]。因此需要高度關(guān)注高齡COVID-19患者，盡早給予及時(shí)有效的治療。

既往研究顯示COVID-19患者常合并包括高血壓、冠心病等在內(nèi)的心血管疾病，并與疾病嚴(yán)重程度和院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，提示SARSCoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，并加重對(duì)心血管系統(tǒng)的損害[12]。本研究結(jié)果亦證實(shí)，合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者更易進(jìn)展為重癥，可能原因是慢性病的進(jìn)展，以及相關(guān)藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)患者的ACE2活性產(chǎn)生一定的影響。

目前發(fā)現(xiàn)ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、脂肪組織、腦組織、血管平滑肌細(xì)胞、胃腸道等[13-14]。SARS-CoV-2可通過(guò)直接感染呼吸和消化系統(tǒng)，進(jìn)入血液，然后沿著血流侵入流經(jīng)的組織器官[15]。與SARS-CoV、MERS-CoV和其他冠狀病毒類似，SARS-CoV-2對(duì)人體的損害并不僅限于肺部[16]。SARS-CoV-2感染可引發(fā)過(guò)度的免疫反應(yīng)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多器官衰竭甚至死亡[17]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，SARSCoV-2感染可激活人體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過(guò)度聚集，促炎癥細(xì)胞因子大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷[18]。武漢地區(qū)報(bào)道的COVID-19 患者中近半數(shù)有不同程度的肝功能不全[19]。有研究報(bào)道，63%的COVID-19患者出現(xiàn)蛋白尿，19%和27%分別出現(xiàn)血肌酐和尿素氮水平的升高，部分患者出現(xiàn)腎臟CT異常[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非ICU組比較，ICU組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮等指標(biāo)水平顯著升高，表明COVID-19患者免疫系統(tǒng)受到病毒的攻擊，導(dǎo)致肝、腎等主要器官受損。

COVID-19危重癥患者往往合并多器官功能損傷，心臟是最常受累的器官之一，可伴有心肌標(biāo)志物水平明顯升高[21]。有研究報(bào)道，心肌損傷在無(wú)心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19 患者中也較為常見，心肌標(biāo)志物的升高可能是 COVID-19患者病情惡化加重的危險(xiǎn)因素，可作為不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[22]。存在心肌損傷的患者也常伴有炎癥指標(biāo)的顯著升高，因此SARS-CoV-2引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子升高，可能是患者心肌損傷的直接原因[23]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在COVID-19患者中，有相當(dāng)一部分存在心肌損傷，且這一損傷與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，ICU組中死亡患者的肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平顯著高于存活患者，推測(cè)可將心肌損傷標(biāo)志物作為COVID-19危重癥患者死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。SARS-CoV-2一旦感染人體，可能通過(guò)兩種途徑造成患者心肌不同程度的損傷：第一，SARSCoV-2通過(guò)血液流動(dòng)直接入侵心臟，這一過(guò)程由ACE2介導(dǎo)，它在心肌細(xì)胞中表現(xiàn)為高度和特異性的表達(dá)；第二，SARS-CoV-2可引發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多器官損害，并間接損害心肌細(xì)胞。此過(guò)程中，COVID-19患者的輔助性T細(xì)胞1和輔助性T細(xì)胞2均被激活，而且有研究發(fā)現(xiàn)，ICU患者的炎癥細(xì)胞因子水平高于非ICU患者，如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-7和腫瘤壞死因子-α[12,24]。同時(shí)，對(duì)COVID-19患者的心臟樣本化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在其外周血液中發(fā)現(xiàn)了Th17和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的過(guò)度活化，間接導(dǎo)致心臟損傷[25]。SARS-CoV-2感染造成細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使免疫系統(tǒng)出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，造成心肌損傷，最終導(dǎo)致患者心臟衰竭[21]。目前，仍需更多的研究證據(jù)來(lái)闡明SARS-CoV-2對(duì)人體器官損傷的基本機(jī)制。

綜上所述，伴有基礎(chǔ)疾病的高齡COVID-19患者更易進(jìn)展為危重癥，心肌損傷標(biāo)志物水平的異常改變，能夠反映出COVID-19患者的疾病嚴(yán)重程度，并對(duì)患者的預(yù)后具有一定的預(yù)判作用。本研究存在一定局限性。首先，本文為回顧性研究，難以避免選擇性偏倚；其次，本研究樣本量較少，且為單中心研究，結(jié)論外推性受限。