范 杏 劉 慧 潘冰冰

湖南省人民醫(yī)院（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院）麻醉科，湖南省圍術(shù)期加速康復(fù)麻醉臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖南長沙 410005

患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是一種有效、便捷的鎮(zhèn)痛方式，臨床使用廣泛，有很多可供選擇的鎮(zhèn)痛藥物。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，代謝產(chǎn)物沒有活性，相較嗎啡不良反應(yīng)少，用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛效果良好[1]。舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果強，是目前國內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛使用最多的一種鎮(zhèn)痛藥。近年來，國內(nèi)外不少研究比較了氫嗎啡酮和舒芬太尼在靜脈自控鎮(zhèn)痛中的效果和安全性，大多數(shù)是小樣本、單中心的研究。因此，本研究擬采用meta 分析法來評價氫嗎啡酮和舒芬太尼在患者靜脈自控鎮(zhèn)痛中的臨床療效，以期為臨床工作提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)藥、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫至2020年10月30日。英文檢索以PubMed 為例：hydromorphone AND sufentanil AND analge* 。中文檢索以中國知網(wǎng)為例：氫嗎啡酮* 舒芬太尼* 術(shù)后鎮(zhèn)痛。檢索過程中沒有使用過濾器，沒有限制語言。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為隨機對照實驗，無論是否采用盲法；研究對象為擬行擇期手術(shù)的成人，術(shù)后采取患者靜脈自控鎮(zhèn)痛；干預(yù)措施：靜脈鎮(zhèn)痛泵中鎮(zhèn)痛藥物僅使用氫嗎啡酮（H 組）或者舒芬太尼（S 組）；結(jié)果指標(biāo)：術(shù)后視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分、鎮(zhèn)靜Ramsay 評分和相關(guān)不良反應(yīng)（包括術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭暈和尿潴留）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

鎮(zhèn)痛泵中聯(lián)合使用研究藥物以外的鎮(zhèn)痛藥，或者兩種研究藥物聯(lián)合使用。

1.4 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

兩名研究員獨立地檢索和篩選文獻、提取數(shù)據(jù)和評價文獻質(zhì)量，如有分歧由小組專家討論審核后決定。數(shù)據(jù)的提取主要包括：①一般資料：第一作者和年份；②研究特征：患者人數(shù)、年齡和具體鎮(zhèn)痛方案；③結(jié)果：每組研究對象的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）和相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。對于同一種研究藥物的不同劑量組，計算合并后的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。

文獻的質(zhì)量評分按照Mason 等[2]的改良Jadad 法進行評分，包括以下四點：是否隨機、是否采用盲法、結(jié)果測量的準(zhǔn)確性和組間處理等同性問題。以3 分為分界值，≥3 分認(rèn)為文獻質(zhì)量較高，<3 分認(rèn)為文獻質(zhì)量較低。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Revman 5.2 軟件進行meta 分析。同質(zhì)性分析采用Q 值檢驗法和I2值法，P＞0.1 認(rèn)為無異質(zhì)性；P≤0.1 認(rèn)為存在異質(zhì)性。如果I2＜50%，認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型；如果I2≥50%，則采用隨機效應(yīng)模型。對于連續(xù)性變量計算合并統(tǒng)計量的均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI），對于二分類變量采用比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚，如果漏斗圖對稱，則說明發(fā)表偏倚在可接受范圍。通過逐一排除每一個研究和改變效應(yīng)量等方法進行敏感性分析，觀察結(jié)果是否發(fā)生改變。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

總共檢索得到492 篇文獻，其中PubMed 49 篇、Cochrane Library 26 篇、中國生物醫(yī)藥55 篇、中國知網(wǎng)91 篇、萬方96 篇、維普175 篇。通過仔細閱讀題目、摘要，部分文章閱讀全文，最終納入14 篇研究[3-16]，包括1161 名患者。文獻質(zhì)量評分，有2 篇研究為2 分，兩2 篇研究為4 分，其余均為3 分（表1）。

表1 納入文獻的基本情況

2.2 術(shù)后24 h VAS 評分

11 篇研究[3-7，9-10，12-15]納入研究并進行統(tǒng)計分析，另外三篇研究的術(shù)后疼痛評分以圖表形式提供，因為不能獲取具體的數(shù)據(jù)，未能納入統(tǒng)計。H 組與S 組相比，合并的MD 值為-0.21（-0.70，0.28），P=0.40，表明鎮(zhèn)痛泵中使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼術(shù)后24 h VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗P值＜0.1，I2=98%（圖1A）。

其中3 篇研究[6-7，15]的對象均為老年患者，統(tǒng)計分析合并的MD 值為-1.13（-1.76，-0.50），P=0.0005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明老年患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛使用氫嗎啡酮優(yōu)于舒芬太尼。6 篇研究[3，5，10，12-14]的研究對象均為非老年患者，統(tǒng)計分析合并的MD 值為0.19（-0.10，0.48），P=0.20，表明非老年患者使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1B）。

圖1 按年齡分組的H 組與S 組術(shù)后24 h VAS 評分比較的meta分析

2.3 術(shù)后24 h Ramsay 評分

7 篇研究[4-5，7，10，12-14]報道了術(shù)后24 h Ramsay 評分，統(tǒng)計結(jié)果為：H 組與S 組相比，合并的MD 值為-0.16（-0.47，0.15），P=0.31，表明鎮(zhèn)痛泵中使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼術(shù)后24 h Ramsay 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗P值＜0.1，I2=88%（圖2）。

圖2 H 組與S 組術(shù)后24 h Ramsay 評分比較的meta分析

2.4 相關(guān)不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要包括術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢和呼吸抑制，分別納入了10 篇[4-8，10，12-15]、9 篇[4-7，10，13-16]和9篇[5-10，13，15-16]研究進行統(tǒng)計分析。H 組與S 組相比，合并的OR值分別為0.83（0.53，1.30）、0.95（0.45，2.04）、0.28（0.11，0.72）。三組數(shù)據(jù)的異質(zhì)性均較小。結(jié)果表明靜脈鎮(zhèn)痛泵分別使用兩種鎮(zhèn)痛藥術(shù)后惡心嘔吐和皮膚瘙癢的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.42、0.90），使用氫嗎啡酮術(shù)后呼吸抑制的發(fā)生率低于舒芬太尼（P=0.008）（圖3）。由于可收集的數(shù)據(jù)較少，頭暈和尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率未進行統(tǒng)計學(xué)分析。

圖3 H 組與S 組術(shù)后不良反應(yīng)比較的meta分析

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

合并分析術(shù)后24 h Ramsay 評分統(tǒng)計分析納入的7 篇研究，去除楊福明[7]的研究，異質(zhì)性評價指標(biāo)I2由88%降為50%，在可接受范圍，最終結(jié)果無實質(zhì)性改變。其他結(jié)果，在逐一去除單項研究、去除研究對象含有老年患者的研究和改變效應(yīng)量后，結(jié)果沒有實質(zhì)性改變，說明結(jié)果穩(wěn)健。

漏斗圖顯示研究存在一定的發(fā)表偏倚。其中，李明月[6]的研究和潘晨宇等[15]的研究偏離漏斗圖中線較遠，表明存在一定異質(zhì)性（圖4）。

圖4 漏斗圖

3 討論

完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛能提高患者舒適度，有助于進行功能鍛煉，減少并發(fā)癥的發(fā)生，加速患者康復(fù)。靜脈鎮(zhèn)痛是術(shù)后鎮(zhèn)痛的一個重要組成部分，阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果好，然而可能帶來一些不良反應(yīng)（如嗜睡、頭昏、呼吸抑制、惡心嘔吐等）。通過比較不同鎮(zhèn)痛藥的臨床效果，尋找鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少的鎮(zhèn)痛藥物對指導(dǎo)臨床藥物的選擇有重要意義。

舒芬太尼是目前國內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛使用最為廣泛的一種鎮(zhèn)痛藥，對阿片受體有高選擇性激動作用，鎮(zhèn)痛效果確切，然而大劑量舒芬太尼可能會導(dǎo)致術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等不良反應(yīng)。

氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，與嗎啡的區(qū)別是含有6-酮基和7、8 位的氫化雙鍵，此分子結(jié)構(gòu)使其既繼承了嗎啡強效鎮(zhèn)痛的優(yōu)點，又比嗎啡副作用少。氫嗎啡酮作用于μ 受體和δ 受體，對κ 受體、ε 受體和σ 受體親和力弱，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10 倍。其代謝產(chǎn)物為無鎮(zhèn)痛活性的3-葡萄糖甘酸，不增加腎臟負(fù)擔(dān)。氫嗎啡酮靜脈注射約5 min 起效，15～30 min 達頂峰，半衰期為28 min[17]。氫嗎啡酮因鎮(zhèn)痛效果好、起效快且不良反應(yīng)少，是術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥物較理想的選擇。

本研究結(jié)果顯示，老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛使用氫嗎啡酮效果優(yōu)于舒芬太尼，非老年患者使用氫嗎啡酮或者舒芬太尼沒有差別。不同年齡段鎮(zhèn)痛藥物對阿片受體的敏感性可能有一定差異[18]。有研究表明老年患者需要更少的鎮(zhèn)痛藥[19]。Ladha 等[20]的研究表明在術(shù)中接受較少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的老年組，相較非老年組術(shù)后需要補救鎮(zhèn)痛的次數(shù)也較少。年齡可能是影響鎮(zhèn)痛藥物臨床療效的一個重要因素，有待由根據(jù)年齡段分組的高質(zhì)量、大樣本的隨機對照實驗進一步驗證兩種鎮(zhèn)痛藥的效果。此外，由于不同研究觀察的時間點不一致，本研究只比較了兩組患者術(shù)后24 h VAS 評分情況，因為術(shù)后24 h VAS 評分更容易客觀獲得。

分析兩組患者的相關(guān)不良反應(yīng)，結(jié)果顯示術(shù)后鎮(zhèn)靜評分、惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率無明顯差異，然而氫嗎啡酮組術(shù)后呼吸抑制發(fā)生率低于舒芬太尼組。由此說明，氫嗎啡酮在減輕術(shù)后不良反應(yīng)方面有一定優(yōu)勢。呼吸抑制是阿片類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Cashman 等[21]的研究報道了術(shù)后鎮(zhèn)痛發(fā)生呼吸抑制需要納洛酮拮抗的發(fā)生率為0.3%，低通氣的發(fā)生率為1.1%，高碳酸血癥的發(fā)生率為3.3%。術(shù)后鎮(zhèn)痛發(fā)生呼吸抑制的高風(fēng)險人群如下：年齡＞65 歲、肥胖或者鼾癥、并存呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙、心臟疾病[22]。本研究的結(jié)果有助于臨床工作者根據(jù)不同的患者合理選擇鎮(zhèn)痛藥物。

在異質(zhì)性檢驗中，合并分析術(shù)后24 h VAS 評分納入的11 篇研究中，通過漏斗圖發(fā)現(xiàn)李明月的研究和潘晨宇等[6，15]的研究異質(zhì)性較大，兩個研究納入的人群均為老年患者，年齡可能是引起異質(zhì)性的一個原因，因此本研究對術(shù)后鎮(zhèn)痛情況根據(jù)年齡不同進行了亞組分析； 合并分析術(shù)后鎮(zhèn)靜評分統(tǒng)計分析納入的7篇研究中，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)楊福明[7]的研究異質(zhì)性較大，研究人群同樣為老年患者，去除該研究后，最終結(jié)果沒有實質(zhì)性改變。

本研究有以下局限性。第一，藥物的鎮(zhèn)痛效果是呈劑量依耐性的，納入的研究藥物劑量有一定差別，由于納入的研究數(shù)量有限，未能根據(jù)藥物劑量大小進行分層處理，減少異質(zhì)性；第二，納入的研究大部分為單中心、小樣本的研究，且沒有實施或者詳細描述分配隱藏、盲法實施等情況，存在一定選擇偏倚。

綜上所述，相比舒芬太尼，老年患者靜脈自控鎮(zhèn)痛使用氫嗎啡酮在鎮(zhèn)痛效果方面有一定優(yōu)勢，其呼吸抑制發(fā)生率低。以上結(jié)論有待進一步高質(zhì)量隨機對照研究加以驗證。