鄒連玉 鄭麗維 ▲ 范維英 陳 舜 劉偉華

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建福州 350122；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院急診科，福建廈門 361015

認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）是指各種原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能減退，涵蓋輕度CI 到癡呆各個(gè)階段，其中輕度CI 可進(jìn)一步惡化為癡呆[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年全球已有5000 萬(wàn)癡呆患者，預(yù)計(jì)到2050年將增至1.52 億，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，帶來(lái)沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[2]。2019年《降低認(rèn)知衰退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)》指南已明確提出，要加強(qiáng)干預(yù)CI 的可改變因素以降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。而高血壓是其重要的可干預(yù)因素之一，與長(zhǎng)期血壓升高，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、血腦屏障紊亂等腦血管結(jié)構(gòu)與功能異常有關(guān)[1]，若能積極治療，可有效降低癡呆發(fā)生率[4]。因此，早期識(shí)別高血壓患者CI的危險(xiǎn)因素，對(duì)降低CI 發(fā)生率、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有積極作用。近年來(lái)，有關(guān)高血壓患者CI 危險(xiǎn)因素的研究逐漸增多，但各研究間的危險(xiǎn)因素及結(jié)果不盡一致。因此本研究采用meta 明確分析高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素，以期為預(yù)防及管理高血壓患者CI 提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究；②研究對(duì)象：明確診斷的成年高血壓患者； ③暴露因素：≥3 項(xiàng)臨床報(bào)告與高血壓CI 相關(guān)的因素；④結(jié)局指標(biāo)：應(yīng)用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（simple mental state examination scale，MMSE）或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）確診為CI。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或綜述、會(huì)議等類型文獻(xiàn)；②無(wú)法獲取全文或原始數(shù)據(jù)；③低質(zhì)量文獻(xiàn)；④特殊人群，如妊娠高血壓。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年5月。

中文檢索詞：“高血壓”“原發(fā)性高血壓”“高血壓病”“慢性高血壓”“認(rèn)知功能障礙”“認(rèn)知障礙”“認(rèn)知功能”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“相關(guān)因素”。

英文檢索詞：“Hypertension”“Essential Hypertension”“Blood Pressure*”“High Blood Pressure*”“Hypertension Disease*”“Hypertensive”“Cognitive Dysfunction*”“Cognitive Disorder*”“Cognitive Decline*”“Cognitive Impairment*”“Cognitive Deficit*”“Cognitive Defect*”“Risk Factor*”“Influence Factor*”“Related Factor*”“Association Factor*”“Dangerous Factor*”（“*”為截詞符）。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)

篩選文獻(xiàn)時(shí)，先閱讀題目和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再逐篇閱讀全文，確定最終納入的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容為文獻(xiàn)基本信息、研究地點(diǎn)、研究類型、研究性質(zhì)、樣本量、CI 評(píng)估工具、危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS），橫斷面研究參照美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量與研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。

以上均由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若有分歧將通過雙方討論或咨詢第三名研究者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析，二分類變量用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。若P≥0.1，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2＞50%，先分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)法消除異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲得4353 篇文獻(xiàn)，經(jīng)重重篩選后最終納入25篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入25 個(gè)研究[6-30]，共6075 例患者，研究的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 高齡 共15 個(gè)研究[6，8，11-12，14-16，21，23-28，30]（n=2857）報(bào)道了患者高齡與CI的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=80%，P<0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示，高齡是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=1.11，95%CI（1.07，1.16），P<0.000 01]（圖2）。

圖2 高齡與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.2 低文化程度 共6 個(gè)研究[7，9-10，17，24-25]（n=924）報(bào)道了患者低文化程度與CI 的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=86%，P<0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示，低文化程度是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=4.44，95%CI（2.21，8.93），P<0.0001]（圖3）。

圖3 低文化程度與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.3 高收縮壓 共4 個(gè)研究[10，12-13，30]（n=561）報(bào)道了患者高收縮壓與CI 的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=74%，P=0.009），敏感性分析發(fā)現(xiàn)，朱朝江等[13]研究是異質(zhì)性的來(lái)源，去除該研究后，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，高收縮壓是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=1.37，95%CI（1.18，1.59），P<0.0001]（圖4）。

圖4 高收縮壓與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.4 高ACR 共3 個(gè)研究[6，11，23]（n=726）報(bào)道了患者高ACR 與CI 的關(guān)系，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.76），固定效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示，高ACR是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=1.18，95%CI（1.08，1.28），P=0.0003]（圖5）。

圖5 高ACR 與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.5 高同型半胱氨酸 共3 個(gè)研究[14，19，20]（n=495）報(bào)道了患者高同型半胱氨酸與CI 的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=83%，P=0.003），敏感性分析發(fā)現(xiàn)，傅衛(wèi)紅等[20]研究異質(zhì)性較大，去除該研究后，固定效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=1.65，95%CI（1.27，2.14），P=0.0002]（圖6）。

圖6 高同型半胱氨酸與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.6 腦血管病史 共7 個(gè)研究[10，18，22-23，25-26，29]（n=2899）報(bào)道了患者腦血管病史與CI 的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P<0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，腦血管病史是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=2.26，95%CI（1.58，3.24），P<0.000 01]（圖7）。

圖7 腦血管病史與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

2.3.7 高胰島素抵抗指數(shù) 共4 個(gè)研究[7，22，24，25]（n=844）報(bào)道了患者胰島素抵抗指數(shù)與CI 的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P<0.000 01），敏感性分析發(fā)現(xiàn)，邵彩慧等[22]研究異質(zhì)性較大，去除該研究后，隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示，高胰島素抵抗指數(shù)不是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素[OR=1.57，95%CI（0.92，2.67），P=0.10]（圖8）。

圖8 高胰島素抵抗指數(shù)與高血壓患者CI 關(guān)系的森林圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，高齡、低文化程度是增加高血壓患者CI 風(fēng)險(xiǎn)的一般因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，腦自身調(diào)節(jié)、細(xì)胞新陳代謝及血腦屏障功能逐漸退化，自主生理功能也不斷減退，這些都是容易發(fā)生CI 的基礎(chǔ)。而文化程度低可增加CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與認(rèn)知儲(chǔ)備有關(guān)，文化程度越低中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)越弱，認(rèn)知儲(chǔ)備不足，這與袁琳麗等[31]研究一致。

在疾病因素中，高收縮壓、高ACR、高同型半胱氨酸和腦血管病史是高血壓患者CI 的重要危險(xiǎn)因素。丁雯等[32]研究表明，高血壓患者收縮壓越高，CI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大，本研究結(jié)論與之一致。但有研究發(fā)現(xiàn)，過度降低老年高血壓患者的收縮壓，可能會(huì)導(dǎo)致腦組織血流灌注量減少而加重CI[33]。因此，如何控制老年高血壓患者的收縮壓水平以更好地保護(hù)大腦認(rèn)知尚存在爭(zhēng)議。其次，高同型半胱氨酸也是高血壓CI 的危險(xiǎn)因素，Towfighi 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸與高血壓存在明顯的協(xié)同作用，兩者可共同加速CI 的發(fā)展。但最終只納入2 篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，未來(lái)需開展更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。Deckers 等[35]研究表明，腎臟功能受損可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。本研究meta 分析結(jié)果也證實(shí)這一點(diǎn)，可能與大腦和腎臟具有相似的低血管阻力系統(tǒng)和小血管組織病理學(xué)表現(xiàn)有關(guān)。另外，存在腦血管病史的患者，腦血流自主調(diào)節(jié)能力降低，血腦屏障完整性受損，最終也可使認(rèn)知能力下降[1]。本研究結(jié)果提示，醫(yī)務(wù)人員在高血壓防控重任中不能只是單純降壓，還需從預(yù)防角度出發(fā)，防止心、腦、腎等靶器官損傷，整體提高患者的生活質(zhì)量。

本研究局限性：①納入文獻(xiàn)主要是橫斷面研究，且整體質(zhì)量中等，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響；②本研究只納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；③本研究還發(fā)現(xiàn)血壓病程、脈壓等多種危險(xiǎn)因素，但因文獻(xiàn)數(shù)量不足未進(jìn)行分析。

綜上所述，本研究顯示高齡、低文化程度、高收縮壓、高ACR、高同型半胱氨酸、腦血管病史是高血壓患者CI 的危險(xiǎn)因素，但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量與數(shù)量限制，該結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。