張明輝 張紅衛(wèi) 陳金蘭 黃文燦 薛欣杰 莊淑麗

廣州市民政局精神病院藥劑科，廣東廣州 510430

利培酮為臨床常用的新型非典型抗精神病藥，大量應(yīng)用于臨床治療精神疾病，鑒于該疾病周期長且治療難度高，所以在藥物應(yīng)用中還應(yīng)特別關(guān)注藥物的用藥安全性。利培酮通過阻斷多巴胺D2 受體、5-羥色胺2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受體可有效改善精神分裂癥陽性和陰性癥狀，尤其是認知癥狀[1]。而錐體外系反應(yīng)是利培酮常見的不良反應(yīng)[2-3]，其不僅影響療效，降低患者的生活質(zhì)量和服藥依從性，而且可以影響病情的判斷，甚至危及生命。據(jù)報道，利培酮所致錐體外系反應(yīng)隨著用藥劑量及用藥時長的增加，發(fā)生風(fēng)險有增高的可能性[4]。而不良反應(yīng)的出現(xiàn)可能使患者用藥依從性降低。本研究擬對我院長期住院患者因使用利培酮而致錐體外系反應(yīng)的臨床規(guī)律和特點進行分析，以期避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提高利培酮的用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010—2019年廣州市民政局精神病院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的60 例利培酮致錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal side effect，EPS）病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①錐體外系反應(yīng)；②懷疑藥品為利培酮。排除標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)聯(lián)性評價為“可能無關(guān)”“待評價”“無法評價”的不良反應(yīng)報告。廣州市民政局精神病院臨床藥學(xué)室于2010—2019年期間收到60 份關(guān)于利培酮所致錐體外系反應(yīng)的報告，經(jīng)至少一名副主任及以上醫(yī)師評估，并上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。利培酮劑型包括：①利培酮片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041808），②利培酮口崩片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070320），③利培酮口崩片（常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080286），④利培酮口服溶液（ 常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065005），⑤利培酮片（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010309）⑥利培酮膠囊（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060697）。

1.2 方法

采用Excel 表格記錄患者臨床資料，包括性別、年齡、體重、原患疾病、用藥劑量、用藥時間、臨床表現(xiàn)、治療措施及轉(zhuǎn)歸等，匯總后分析利培酮致錐體外系反應(yīng)的臨床規(guī)律和特點。

2 結(jié)果

2.1 利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況

通過分析利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況，可知男性患者發(fā)生率為35%（21 例），女性患者發(fā)生率為65%（39 例）。患者年齡17～62 歲。其中壯年（41～50 歲）、青年（21～30 歲）和中年（31～40 歲）的發(fā)生風(fēng)險較高，分別為30.00%、28.33%和21.67%（表1）。利培酮一般用于15 歲及以上兒童和成人，本研究中60 例患者均無超年齡用藥。

表1 利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況[n（%）]

2.2 患者體重分布情況

男性體重42～85 kg，體重在60～69 kg 的患者比例較多，為28.57%；女性體重35～69 kg，體重在50～59 kg 的患者比例較多，為35.9%（表2）。

表2 患者體重分布情況[n（%）]

2.3 適應(yīng)證、劑型與日劑量

60 例患者利培酮用藥適應(yīng)證均為治療精神分裂癥；使用劑型分別為普通片劑26 例（43.33%）、口崩片劑24 例（40.00%）、膠囊劑8 例（13.33%）、口服溶液劑2 例（3.33%）。利培酮說明書推薦劑量為4～8 mg/d，有效劑量范圍為4～16 mg/d。劑量超過6 mg/d，可能并不能獲得比較低劑量更好的療效，且可能出現(xiàn)更多的EPS 和其他不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR），因此，不推薦使用超過6 mg 的劑量。60 例患者日劑量范圍為1～6 mg，日均劑量為（4.10±1.36）mg，均未超過推薦劑量。當(dāng)利培酮日劑量≤3 mg 時，EPS出現(xiàn)比例較低僅13 例（21.67%）；當(dāng)4 mg≤利培酮日劑量≤6 mg 時，出現(xiàn)EPS 的病例較多達47 例（78.33%）；未觀察到利培酮日劑量＞6 mg 時EPS 的發(fā)生情況。

2.4 合并用藥

60 例患者中，單用利培酮治療時出現(xiàn)EPS 的病例39 例（65.00%），利培酮合并氯丙嗪、氯氮平、阿立哌唑等抗精神病藥物時出現(xiàn)EPS 共11 例（18.33%），利培酮合用鎮(zhèn)靜催眠藥、情感穩(wěn)定劑及抗焦慮藥時出現(xiàn)EPS 共8 例（13.33%），合用其他非精神科藥品的病例2 例（3.33%）。納入研究時，全部病例均經(jīng)過評估，且已排除EPS 由其他藥物引起的病例（表3）。

表3 利培酮EPS 合并用藥情況及相關(guān)劑量

2.5 EPS 出現(xiàn)時間

在60 例患者中，利培酮所致EPS 快則在用藥1 h 內(nèi)出現(xiàn)，慢則在用藥3年7 個月后出現(xiàn)。32 例（53.33%）患者在用藥1 個月內(nèi)出現(xiàn)EPS，其中18 例在用藥10 d 內(nèi)出現(xiàn)EPS，2 例用藥24 h 內(nèi)出現(xiàn)EPS；1 個月發(fā)生EPS 的共28 例，其中1年后發(fā)生的EPS有6 例，有2 例為長期服藥2年后出現(xiàn)。

2.6 臨床癥狀

根據(jù)臨床癥狀，將錐體外系反應(yīng)分為藥源性帕金森綜合征、靜坐不能、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙等四大類別[5]。帕金森綜合征類別的出現(xiàn)情況較多（43 例，71.67%）；以四肢肌張力增高（38 例，63.33%）的表現(xiàn)形式較為多見（表4）。

表4 利培酮所致EPS 的類別及臨床表現(xiàn)[n（%）]

2.7 治療措施與轉(zhuǎn)歸

患者在出現(xiàn)EPS 癥狀后，采取減量、對癥治療、停用利培酮、密切觀察或換用其他精神病藥物等措施處理，轉(zhuǎn)歸良好，無嚴重不良后果。

對于出現(xiàn)帕金森綜合征的患者，其中25 例（41.67%）患者采取密切觀察措施，未減量或停用利培酮，臨床癥狀隨著治療的持續(xù)而自行消退。11 例患者采取對癥處理、減少利培酮劑量等措施處理，均已好轉(zhuǎn)。有7 例患者需換用其他抗精神病藥進行治療，隨訪病情穩(wěn)定。

對于急性肌張力障礙患者，采取注射東莨菪堿、口服苯海索等對癥處理，且減少利培酮用量后癥狀好轉(zhuǎn)。

當(dāng)出現(xiàn)靜坐不能癥狀時，對其中6 例患者采用利培酮減量，口服普萘洛爾、苯海索或阿普唑侖等藥物對癥治療后癥狀消退。

6 例遲發(fā)性運動障礙患者經(jīng)對癥處理、減少劑量或換用氯氮平、喹硫平或阿立哌唑等其他抗精神病藥后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，利培酮所致EPS 在壯年（41～50 歲）、青年（21～30 歲）和中年（31～40 歲）出現(xiàn)的比例較高，尤其是女性發(fā)生率較高，與相關(guān)文獻報道相似[1，5]。20 歲以下青少年及60 歲以上老年患者出現(xiàn)利培酮所致的EPS 比例較低，可能與研究醫(yī)院中青年和壯年患者較多，青少年患者相對較少有關(guān)。利培酮說明書指出該藥慎用于老年患者，而用利培酮治療的老年患者較少，可能是本研究中EPS 在老年人群發(fā)生比例較低的原因。有文獻指出，利培酮所致不良反應(yīng)可能與青少年患者年齡小、病情短、服用劑量小[6]，和老年患者因服藥時間較長、耐受性較好有關(guān)[5]。本研究中在各個正常體重范圍內(nèi)均有患者出現(xiàn)EPS，故考慮體重與EPS 發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)性較低。

本研究結(jié)果顯示，固體劑型引起不良反應(yīng)最多，利培酮口服液僅發(fā)生2 例（3.33%），有關(guān)研究[7]指出，利培酮口服液為無色液體，見效快，服用方便，劑量調(diào)整更加準(zhǔn)確方便，利培酮口服液治療方式能更好減輕不良反應(yīng)，且可提高患者的治療依從性。

據(jù)文獻報道[8-9]，利培酮所致不良反應(yīng)可能與用藥劑量相關(guān)，用藥劑量過高，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險要高于低劑量用藥患者。用大劑量的利培酮對病患者進行治療后，其用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可明顯升高。臨床上應(yīng)首選中、小劑量的利培酮對病患者進行治療，以保障其用藥的有效性和安全性[10]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)日劑量≥4 mg 及以上時，利培酮所致EPS 的病例數(shù)較多，不排除個體差異性。也有研究認為可能是由于利培酮在低劑量時以拮抗5-HT2A受體為主，隨著用藥劑量增加，對多色胺受體拮抗作用逐漸增強，從而導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)發(fā)生率的增加[11]。

相比較于合并其他抗精神病藥物，利培酮單一用藥可能更易于引起EPS。與有關(guān)報道[12-13]，利培酮與其他抗精神病藥物聯(lián)合使用后提高治療效果降低不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果相一致。一方面可能與單一用藥時利培酮治療劑量較大有關(guān)。另一方面，多數(shù)抗精神病藥物為肝藥酶抑制/誘導(dǎo)劑，而利培酮在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6 代謝，少部分經(jīng)CYP3A4 代謝。同時利培酮及其活性代謝物（9-羥基-利培酮）也是P-糖蛋白的底物。具有抑制/誘導(dǎo)CYP2D6 或P-糖蛋白活性作用的底物，在一定程度上可影響利培酮的藥代動力學(xué)，從而導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度變化，引起EPS[14]。本研究擬將進一步探索利培酮及其活性代謝物的血藥濃度與EPS 之間的關(guān)系，以期促進臨床個體化用藥。

本研究結(jié)果顯示，60 例患者使用利培酮時，快則用藥1 h 內(nèi)可觀察到EPS，慢則在用藥3年7 個月后出現(xiàn)。其中在用藥1～10 d 內(nèi)，是利培酮所致EPS 的高發(fā)時段。在利培酮所致EPS 中，以帕金森綜合征較為多見，主要表現(xiàn)形式為四肢肌張力障礙。據(jù)文獻[15]報道，利培酮所致的EPS 可發(fā)生于任何時段，其中用藥1 周內(nèi)或藥物加量時，利培酮注射劑所致急性肌張力障礙的發(fā)生率達7.2%； 帕金森綜合征常出現(xiàn)在利培酮治療的前幾周內(nèi)，持續(xù)時間長短不一，臨床癥狀是可逆的；遲發(fā)性運動障礙多在使用抗精神病藥數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)；出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的患者多表現(xiàn)為靜坐不能，常出現(xiàn)在治療的前3 個月內(nèi)。因此，應(yīng)密切觀察使用利培酮的患者，如有EPS 相關(guān)癥狀及時處理[16]。

目前尚無明確有效一致的治療EPS 的方法。多采用降低利培酮劑量、對癥治療即可有效改善EPS 臨床癥狀，必要時可停藥。癥狀輕且耐受性好的患者，可進行密切觀察、無需停藥或?qū)ΠY治療而等待癥狀自行消退。

使用利培酮等抗精神病藥[17]的過程中，應(yīng)注意小劑量用藥、緩慢加藥，密切觀察患者臨床表現(xiàn)[18]，利培酮不良反應(yīng)的發(fā)生，與患者的合并用藥、過敏史、用藥時間、用藥量、年齡等有關(guān)，且其用藥劑量越大，其藥物蓄積的概率越高[19]，所以尤其要加強對長期或大劑量用藥患者的監(jiān)測，早發(fā)現(xiàn)、早治療、及時處理。

綜上所述，患者長期應(yīng)用利培酮往往會發(fā)生藥物不良反應(yīng)，我院抗精神病藥物不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)。臨床藥師應(yīng)加強不良反應(yīng)的監(jiān)測、做好用藥教育，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時應(yīng)及時采取合理的藥學(xué)干預(yù)措施，保證患者用藥合理安全。