盧翀　鄭小娟　胡益冰　李子美

[關(guān)鍵詞] 英夫利西單抗;克羅恩病;免疫功能;臨床效果

[中圖分類號(hào)] R574.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）17-0045-04

Effects of AZA+IFX combined therapy on Crohn′s disease and its effect on intestinal permeability in patients

LU Chong? ?ZHENG Xiaojuan? ?HU Yibing? ?LI Zimei

Department of Gastroenterology， Jinhua Central Hospital of Zhejiang Province， Jinhua? ?321000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects of different treatment schemes in the treatment of Crohn′s disease （CD） patients， and to analyze the most suitable treatment scheme based on the specific data. Methods A total of 98 patients with diagnosed CD treated in Jinhua Central Hospital from January 2018 to December 2019 were divided into two groups， with 50 in the control group and 48 in the experimental group. The control group was treated with azathioprine，and the experimental group was treated with infliximab combined with azathioprine.Clinical efficacy， serum levels of inflammatory factors， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， interleukin-12 （IL-12） and interleukin-10 （IL-10）， albumin （ALB）， hypersensitive C-reactive protein （CRP） and erythrocytic sedimentation rates （ESR） before and after treatment were compared between the two groups. Results The clinical efficacy of the experimental group was 96.00%， which was higher than 81.25% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the value of IL-10 in the experimental group was higher than those in the control group， while the values of IL-12 and TNF-α in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Statistically significant differences were also observed in those values between the two groups after treatment and before treatment（P<0.05）. After treatment， ALB levels in the experimental group were increased， while CRP and ESR levels were decreased，with statistically significant differences（P<0.05）. Statistically significant differences were observed between the two groups after and before treatment（P<0.05）. Conclusion The treatment of infliximab combined with azathioprine can effectively improve the immune function and inflammatory cytokines in patients with Crohn′s disease， and the therapeutic effect is satisfactory.

[Key words] Infliximab （IFX）; Crohn′s disease （CD）; Immune function; Clinical effect

克羅恩?。–rohn′s disease，CD）是一種嚴(yán)重影響胃腸道的疾病[1]。目前，CD尚無(wú)根治的手段，病情常反復(fù)發(fā)作。臨床上主要使用氨基水楊酸制劑，免疫抑制類藥物及生物制劑等進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療，其中硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）是CD緩解期治療的最常用免疫抑制藥物之一。同時(shí)也使用英夫利西單抗（Infliximab，IFX）這一種生物制劑用于治療CD，有助于提高患者黏膜愈合率。臨床研究顯示改善CD患者的免疫功能和炎癥反應(yīng)是當(dāng)前治療CD的重要策略[2]。當(dāng)前，為了保證CD患者的治療效果，臨床上大多采用英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤的治療，這樣一來(lái)不僅能夠達(dá)到一定的臨床療效，還能降低患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率，為CD患者的治療帶來(lái)了更多的保障。本文結(jié)合臨床實(shí)際，重點(diǎn)探究AZA+IFX聯(lián)合法治療克羅恩病的效果及對(duì)CD患者腸道通透性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年3月金華市中心醫(yī)院消化內(nèi)科CD患者98例，其中男52例，女46例，年齡17～69歲，平均（36.9±4.2）歲。按照CD治療方式，隨機(jī)將患者分為AZA單藥治療組（對(duì)照組）與AZA+IFX聯(lián)合治療組（試驗(yàn)組）。其中AZA組平均年齡（36.1±2.1）歲;AZA+IFX組平均年齡（33.6±2.3）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。另外，在進(jìn)行本次研究之前征得全部患者的同意，同時(shí)向醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)并通過(guò)。

所有入選患者的診斷均符合炎癥性腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：CD缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查，影像學(xué)檢查和病理組織學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析并密切隨訪。臨床表現(xiàn)：CD的臨床表現(xiàn)不具備較強(qiáng)的單一性，有多種表現(xiàn)形式，主要分為三種：①消化道表現(xiàn)，這種表現(xiàn)主要以腹瀉、腹痛為主，有些患者還會(huì)出現(xiàn)一定的便血狀況;②全身心表現(xiàn)，這種表現(xiàn)主要以體重減輕、身體乏力、食欲不振為主，有些患者伴隨發(fā)熱癥狀，部分患者有貧血癥狀，如果青少年患上CD，很有可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)育遲緩[6-7];③腸外表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)損傷，皮膚黏膜表現(xiàn)，眼部病變，肝膽疾病，血栓性疾病等[8]。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予硫唑嘌呤片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100042）按劑量2.5 mg/（kg·d）治療，連續(xù)治療40周;試驗(yàn)組患者除上述英夫利西單抗（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180029）按劑量5 mg/kg治療外，同時(shí)給予硫唑嘌呤片[2.5 mg/（kg·d）]聯(lián)合治療，囑患者在0、2、6周，隨后每隔8周規(guī)律來(lái)醫(yī)院行注射[9-10]，患者連續(xù)治療40周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、治療前后血清炎癥因子和生化指標(biāo)情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）較基線值下降>70分;有效：CDAI<150分;無(wú)效：CDAI升高>70分?？傆行?顯效率+有效率[11-12]。炎癥因子判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療前及治療后3 d，采集兩組患者處于空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的靜脈血4 mL，提取其中的血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者的TNF-α、IL-12及IL-10的含量進(jìn)行檢測(cè)[13-14]。檢測(cè)中使用杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司ELISA試劑盒。

生化指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)：入組患者住院后第2天及治療結(jié)束后均使用一次性真空采血生化管，內(nèi)含促凝劑分離膠，由靜脈穿刺采靜脈血3 mL，在4000 r/min離心機(jī)下離心5 min，分離出血清[15-16]。在貝克曼U5800全自動(dòng)生化分析儀下對(duì)血清中清蛋白（ALB）、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）及血沉（ESR）水平進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)過(guò)程中使用北京貝克曼公司試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率為96.00%，對(duì)照組為81.25%。試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.352，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較

兩組患者IL-10、IL-12及TNF-α水平均較治療前顯著改善，治療后試驗(yàn)組IL-10數(shù)值高于對(duì)照組，試驗(yàn)組IL-12及TNF-α數(shù)值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者生化指標(biāo)水平比較

兩組治療后ALB水平均有增高，CRP及ESR水平均有降低，試驗(yàn)組改善程度最為突出，治療后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

CD是一種胃腸道炎癥性疾病，至今病因尚不明確，這種疾病具有兩大特點(diǎn)，一是病程長(zhǎng)，很難在短時(shí)間內(nèi)得到恢復(fù);二是復(fù)發(fā)率很高，即便有些患者通過(guò)現(xiàn)有的技術(shù)手段控制病情，但也很容易再次復(fù)發(fā)。目前，全世界尚沒有徹底根治的治療手段，傳統(tǒng)治療方法緩解率低，復(fù)發(fā)率高[17]。近些年來(lái)，醫(yī)學(xué)界主要采取AZA和IFX這兩種方法來(lái)對(duì)CD患者進(jìn)行治療，但治療效果均不是特別理想，黏膜愈合率和臨床緩解率相對(duì)來(lái)說(shuō)都比較低，根據(jù)最新研究顯示，如果將兩種方法聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行治療，黏膜愈合率和臨床緩解率都有了較大的提升，且不增加嚴(yán)重感染的機(jī)率[18-19]。這可能是由于聯(lián)合治療更有助于患者處于臨床緩解狀態(tài)，從而抵消了并發(fā)嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。2016年歐洲克羅恩與結(jié)腸炎組織的指南中也明確指出，在初次使用IFX的CD患者中，如果在治療的前6個(gè)月，能夠配合使用免疫抑制劑的話，患者的臨床緩解率和黏膜愈合率都有所提升[20]。

硫唑嘌呤作為一種反應(yīng)抑制劑，其具有一定的非特異性，在治療的過(guò)程中，它能夠抑制蛋白酶、DNA和RNA等物質(zhì)的合成，從而抑制免疫細(xì)胞的活化作用，因此其在治療克羅恩病中發(fā)揮著一定的作用，但采用這種治療方法會(huì)造成較多的不良反應(yīng)，這是其無(wú)法在臨床上廣泛推廣的重要原因[21]。英夫利昔單抗本質(zhì)上是一種抗體，它能夠組織免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)有效促進(jìn)黏膜愈合。

研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的臨床療效為96.00%，而對(duì)照組為81.25%，說(shuō)明使用英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤相對(duì)于單一使用硫唑嘌呤的治療效果有較大幅度的提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，治療后試驗(yàn)組IL-10數(shù)值高于對(duì)照組，試驗(yàn)組IL-12及TNF-α數(shù)值低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者ALB、CRP及ESR的水平經(jīng)治療后都有所降低，這意味著患者的病情得到改善，試驗(yàn)組的改善情況更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩種方法均能夠?qū)肆_恩病起到一定的治療效果，主要原因在于采用硫唑嘌呤治療方法可以有效抑制蛋白酶、DNA和RNA的合成，炎癥反應(yīng)也隨之受到抑制;另外，采用英夫利昔治療方法可以使巨噬細(xì)胞和TNF-α被靶向中和。在治療過(guò)程中，硫唑嘌呤能夠有效抑制炎癥，這是硫唑嘌呤最大的特點(diǎn)，但在病情緩解率方面存在較大的不足，單一采用硫唑嘌呤方法病情緩解率會(huì)比較低，而英夫利昔治療方法則在很大程度上改善了這一缺點(diǎn)[22]。

綜上所述，針對(duì)克羅恩病而言，使用英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤相對(duì)于單一使用硫唑嘌呤的治療效果將會(huì)明顯提升，不僅能夠有效控制病情，幫助患者減輕痛苦，還會(huì)在一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生的概率。因此，利用英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療克羅恩病的方法值得大力推廣。

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（收稿日期：2020-12-11）