朱爽 張志嬌 齊繼鵬 吳洋

【摘 要】 甲襞微循環(huán)檢測是一種可量化、無創(chuàng)、操作性和重復性強、便于隨訪的方法，可以直觀地顯示微血管病變情況，近年來逐漸受到風濕科臨床醫(yī)生的關注與重視。探討甲襞微循環(huán)檢測在常規(guī)風濕病中的特征變化及研究應用，發(fā)現(xiàn)其在系統(tǒng)性硬化癥早期的分類診斷中占有重要的位置，所顯示的微循環(huán)管袢形態(tài)、流態(tài)、流速、清晰度及袢周狀態(tài)等諸多參數(shù)，都是評價微血管損傷程度的重要指標;在類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病及未分化結締組織病等其他自身免疫病中亦可見相應甲襞微循環(huán)改變。

【關鍵詞】 風濕病;甲襞微循環(huán);微循環(huán)特征;改變

微循環(huán)是指機體內(nèi)微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是機體組織細胞與血液進行物質(zhì)交換的場所，其功能狀態(tài)與結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）尤其是系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）密切相關。甲襞是人體內(nèi)構型最簡單的毛細血管，甲襞微循環(huán)檢測（NVC）可對其所觀察的指標進行量化分析并綜合評估微循環(huán)狀態(tài)，包括微循環(huán)清晰度、微血管管徑（包括輸入枝、輸出枝及袢頂管徑）、管袢數(shù)目、血液流速、紅細胞聚集程度及袢周狀態(tài)等指標，為臨床分析病情、疾病診治、判定預后及疾病隨訪奠定了堅實的基礎，不同的疾病有不同的表現(xiàn)[1]，是反映機體微循環(huán)灌流狀態(tài)的重要指標，并在一定程度上對機體各組織、器官及系統(tǒng)的大循環(huán)狀態(tài)有所反映[2]。甲襞微循環(huán)狀態(tài)與風濕病、外周血管病等密切相關，近年來逐漸被關注，但該檢查仍未被普遍和廣泛使用，初步探討NVC在常見風濕病中的特征變化及研究

應用。

1 NVC概述

NVC又叫電子甲襞毛細血管鏡檢查，臨床上作為一種活體、無創(chuàng)性的微血管病變檢查方法，具有經(jīng)濟、無創(chuàng)、耗時少、操作簡單、患者容易接受等優(yōu)點，已被廣泛應用于SSc患者的微血管病變評估。2013年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟已將NVC的異常納入SSc分類診斷標準中[3]。然而對于SSc之外的其他自身免疫性疾病，NVC的臨床應用報道相對較少，在其他風濕病中的特異性并沒有SSc強。NVC很早便被應用于包括類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）在內(nèi)的多種風濕病的鑒別診斷中[4]，可評價多種風濕病的微循環(huán)狀態(tài)，到目前為止一直被國際公認為評價風濕病微血管病變最好的方法。

目前，NVC主要通過微循環(huán)檢測儀和微循環(huán)圖像分析系統(tǒng)觀察國內(nèi)多采用甲襞微循環(huán)田牛氏加權積分法[5]，國外多采用Sulli的評分系統(tǒng)或在此基礎上改良的評分系統(tǒng)[6]，觀察記錄微循環(huán)各項指標，分析參數(shù)包括毛細血管的血流狀態(tài)、管袢形態(tài)和袢周等幾個方面[7-9]，并對結果進行定量評估綜合評價、半定量評估和定性評估[10]，加權積分越高，提示微循環(huán)狀態(tài)越差。甲襞微循環(huán)在正常情況下的表現(xiàn)是微血管排列規(guī)則均勻分布，管袢呈現(xiàn)梳齒樣排布，每個圖像視野內(nèi)管袢每毫米密度排列9～14根，平均10根左右。雖然不同的個體內(nèi)或個體間可能會出現(xiàn)微血管交叉畸形的形態(tài)表現(xiàn)，微血管的分布可能會表現(xiàn)出較大差異，但絕不會出現(xiàn)微血管缺失和巨大的微血管形態(tài)。

2 甲襞微循環(huán)與SSc

SSc以局限性或彌漫性皮膚增厚或纖維化為特征，并影響心、肺、腎和消化道等多器官病死率較高。SSc病因及發(fā)病機制尚不明確，目前主要認為與自身免疫系統(tǒng)異常、微血管損傷及纖維化關系密切，其早期病變和基本病變之一就是微血管的損傷，約95%的患者存在甲襞微循環(huán)的異常。NVC異常、雷諾現(xiàn)象、特異性抗體陽性此3項主要指標和指端潰瘍等6項次要指標曾在2013年被歐洲抗風濕病聯(lián)盟提出作為SSc早期診斷指標[11]，SSc的甲襞微循環(huán)改變是目前唯一被列入診斷標準的微血管損傷。SSc的甲襞微循環(huán)特征性改變有[9，12]：①毛細血管管袢數(shù)減少及廣泛消失：SSc等結締組織病繼發(fā)雷諾現(xiàn)象的特征性表現(xiàn)之一就是微血管管袢數(shù)目的減少，毛細血管的廣泛消失可在微循環(huán)視野中形成類似“沙漠樣”的無血管區(qū)改變。②可見新生毛細血管：SSc疾病晚期可見大量新生的毛細血管，主要表現(xiàn)為不同形態(tài)的毛細血管發(fā)生扭曲和纏繞。③毛細血管管袢形態(tài)、管袢的不規(guī)則擴張、管袢的排列及清晰度的變化：出現(xiàn)輸入管袢、輸出管袢及袢頂?shù)拿黠@擴張，管袢變短，呈現(xiàn)巨袢，當甲周出現(xiàn)巨袢（即毛細血管袢直徑 > 50 μm）應該考慮患者可能為早期SSc。管袢排列紊亂，管袢模糊，還可見管袢脫落。④袢周狀態(tài)的改變：袢周明顯可見出血、滲出，乳頭平坦或可見波紋狀，呈現(xiàn)“SSc樣表現(xiàn)”。⑤微循環(huán)流態(tài)的變化：紅細胞聚集由輕至重均可見，流速以粒緩流及全停為主。

關于SSc甲襞微循環(huán)研究，國外學者將其大致分為早期、活動期和晚期改變[13-15]。早期管袢數(shù)無明顯減少，毛細血管排列相對整齊，可出現(xiàn)少量管袢增粗及微血管出血;活動期病情活動，管袢數(shù)呈現(xiàn)中等程度的減少，血管排列不齊，可見明顯增加的管袢增粗和微血管出血;晚期表現(xiàn)為明顯減少的管袢數(shù)，甚至出現(xiàn)大片無血管區(qū)，管袢排列紊亂，幾乎沒有管袢增粗及微血管出血，出現(xiàn)新生分支毛細血管。有研究顯示，SSc早期、活動期甲襞微循環(huán)改變多呈現(xiàn)局限型硬皮病，晚期多呈現(xiàn)彌漫型硬皮病[16];此外，SSc甲襞微循環(huán)改變與自身抗體密切相關[17-18]。

3 甲襞微循環(huán)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE甲襞微循環(huán)形態(tài)靈敏度和特異性沒有SSc那么高，相關研究顯示，除SSc外，大約8.5%的SLE患者也可出現(xiàn)甲周微循環(huán)鏡下SSc樣改變[14]。

SLE患者微血管病變主要表現(xiàn)為管袢數(shù)增多明顯，管袢缺失及巨袢則較少見，當SLE患者伴隨皮膚受累時，甲襞微循環(huán)評分與疾病活動度相關。當SLE患者甲襞微循環(huán)出現(xiàn)“SSc樣改變”時，容易出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、肺動脈高壓、雷諾現(xiàn)象和抗U1RNP抗體等硬皮病相關特點[10]。國外一項研究對30例女性SLE患者進行NVC，結果發(fā)現(xiàn)，有管袢徑擴張者占80%，微循環(huán)管袢扭曲者占70%，明顯的乳頭下靜脈叢者占60%，管袢變長者占43%，巨大管袢者占6.7%[19]。趙征等[20]通過觀察SSc與其他CTD患者的甲襞微循環(huán)變化，所選患者均伴有雷諾現(xiàn)象，分析比較2組患者甲襞微循環(huán)的各項指標，發(fā)現(xiàn)SLE患者的甲襞微循環(huán)改變主要為血流緩慢，紅細胞重度聚集，管袢畸形、袢周滲出與出血等，而管袢的模糊、增粗及排列紊亂等表現(xiàn)少見。PAVLOV-DOLIJ等[21]對合并雷諾現(xiàn)象的SLE患者進行甲襞微循環(huán)分析，發(fā)現(xiàn)管袢數(shù)減少，管袢徑增大，出現(xiàn)不同程度的紅細胞聚集、皮下出血和流態(tài)的不同。

4 甲襞微循環(huán)與RA

RA基本病理改變?yōu)檠苎譡22]。RA不同階段有不同程度的微血管損害，微血管病變引起血管內(nèi)膜和血管內(nèi)細胞因子的改變，最終導致血管炎的發(fā)生。因此，盡早發(fā)現(xiàn)RA血管病變的特點和密切關注血管情況對RA的診斷和治療尤為重要[23]。NVC可用于早期觀察微循環(huán)的變化情況[24]。已有相關研究顯示，RA患者發(fā)生全身血管炎的危險因素與甲襞微循環(huán)異常密切相關[25]。RA患者的甲襞微循環(huán)是否有特征改變一直存在爭議。目前國內(nèi)外均有RA患者出現(xiàn)不同程度的甲襞微循環(huán)改變的相關報道，國外一項研究對62例RA患者進行觀察，結果顯示，患者常見的甲襞微循環(huán)改變是毛細血管管袢變長和顯著的乳頭下靜脈叢，與無雷諾現(xiàn)象患者相比，并發(fā)雷諾現(xiàn)象的RA患者具有更寬大的管袢直徑，同時無雷諾現(xiàn)象患者管袢直徑較健康對照組寬大[26]。吳啟富等[24]通過對RA不同階段甲襞微循環(huán)及血液流變學改變進行臨床研究，結果顯示，RA患者不同階段（早期、緩解期和晚期）甲襞微循環(huán)及血液流變學各觀察指標均有不同程度的改變，并有隨著病程的延長逐漸加重的傾向。甲襞微循環(huán)改變表現(xiàn)為微血管分布排列紊亂，微血管出現(xiàn)迂曲、畸形，微血管內(nèi)血流緩慢，流速 < 6 m·s-1粒流～粒緩流，同時可出現(xiàn)輕、中度不等的紅細胞聚集，嚴重時可見白色微血栓形成，血管周圍可見滲出、水腫，即微循環(huán)以微血管管袢口徑、血液流態(tài)及血管形態(tài)變化明顯。劉辰婧等[27]選擇83例RA患者作為RA組，91例健康體檢者作為對照組，2組患者均行左手無名指NVC，結果RA組甲襞微循環(huán)總積分、形態(tài)積分、流態(tài)積分、袢周積分、甲襞微循環(huán)形態(tài)學特征表現(xiàn)為交叉血管、扭曲血管袢、叢樣血管、孤立增大血管袢、均勻增大血管袢、管袢變窄、管袢數(shù)量增多、乳頭下靜脈叢的患者比例均高于對照組（P < 0.05）。表明RA患者的甲襞微循環(huán)特征不同于正常人，呈現(xiàn)一些非特異性改變。張磊等[28]對60例早期RA患者及60例健康對照者進行甲襞微循環(huán)的相關性研究，發(fā)現(xiàn)早期RA患者甲襞微循環(huán)障礙表現(xiàn)為微血管迂曲、畸形，排列紊亂以及血流緩慢，毛細血管增生，部分微血管可見血管翳等。

目前國內(nèi)外關于RA甲襞微循環(huán)的研究報道仍相對較少，期待在今后開展更多高質(zhì)量的甲襞微循環(huán)臨床研究，尤其是甲襞微循環(huán)與RA關節(jié)表現(xiàn)及其他關節(jié)外表現(xiàn)的相關性研究，為RA臨床預測、評估、診斷及鑒別診斷、治療提供更有利的證據(jù)。

5 甲襞微循環(huán)與其他CTD

NVC在其他CTD中也被應用。研究顯示，除外SSc疾病，約26.9%的多發(fā)性肌炎/皮肌炎也可出現(xiàn)甲周微循環(huán)鏡下SSc樣改變[14]。干燥綜合征（Sj?gren syndrome's，SS）患者甲襞微循環(huán)既可表現(xiàn)為典型的“SSc樣改變”，也可為非特異性表現(xiàn)。臨床研究顯示，伴有雷諾現(xiàn)象或者抗心磷脂抗體陽性的SS患者更容易出現(xiàn)甲襞微循環(huán)SSc樣改變[29]。甲襞微循環(huán)在白塞病患者中可表現(xiàn)微血管出血和管袢擴張，NVC可作為一種有效的方法綜合評估白塞病患者微血管病變[30];甲襞微循環(huán)在強直性脊柱炎（ankylosing sporidylitis，AS）方面的研究較少，有學者對32例AS患者進行甲襞微循環(huán)特征觀察，微循環(huán)表現(xiàn)異常，但此異常表現(xiàn)不具備預測和診斷疾病的價值[31];NVC可作為原發(fā)性膽汁性肝硬化患者篩查早期SSc的有效工具[32];另外，在抗磷脂綜合征、銀屑病關節(jié)炎及侵蝕性手骨關節(jié)炎等患者中，NVC均有相應的異常改變。

6 討 論

NVC是臨床常用的觀察活體末梢血液循環(huán)動態(tài)的窗口，是目前臨床上應用最廣泛的了解機體微循環(huán)狀態(tài)的方法。對于SSc患者甲襞微循環(huán)表現(xiàn)有特異性，且與疾病活動度、免疫學相關指標及內(nèi)臟損傷相關，臨床上不僅是SSc分類診斷標準之一，被廣泛應用于SSc患者的微血管病變評估中，而且通過NVC可以早期發(fā)現(xiàn)風濕病具有微血管病變的高危人群，以便及早預防治療和防止臟器損害。NVC在其他CTD等自身免疫性疾病中也開始被關注。它操作簡便、直觀、無創(chuàng)，能客觀反映疾病的微血管病變，有望在今后的風濕病臨床診療中提供更多的幫助。然而目前國內(nèi)外對NVC的研究相對較少，主要見于糖尿病及心腦血管疾病，檢查指標過少，檢測方法缺乏嚴格的規(guī)范性，期待今后在風濕病研究中使其更加科學全面、重復性強、相關性高，更加深入地應用甲襞微循環(huán)指導疾病的診治、預防和判斷預后轉(zhuǎn)歸。

參考文獻

[1] CUTOLO M，SMITH V.State of the art on nailfold capillaroscopy：a reliable diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology？[J].Rheumatology（Oxford），2013，52（11）：1933-1940.

[2] 李龍，周俊琴.甲襞微循環(huán)觀察的臨床應用研究進展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2011，20（15）：1938-1939.

[3] VAN DEN HOOGEN F，KHANNA D，F(xiàn)RANSEN J，et al.2013 classification criteria for systemic sclerosis：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2013，72（11）：1747-1755.

[4] ZARIC D，WORM AM.STAHI D，et al.Capillary micmscopy of the nailfold in psoriatic and rheumatoid anh-ritis[J].Scand J Rheumatol，198l，10（3）：249-252.

[5] 田牛，李向紅.臨床微循環(huán)檢查手冊[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1992：33-38.

[6] SMITH V，DE KEYSER F，PIZZORNI C，et al.Nailfold capillaroscopy for day-to-day clinical use：construction of a simple scoring modality as a clinical prognostic index for digital trophic lesions[J].Ann Rheum Dis，2011，70（1）：180-183.

[7] TROMBETTA AC，SMITH V，PIZZORNI C，et al.Quantitative alterations of capillary diameter have a predictive value for development of the capillaroscopic systemic sclerosis pattern[J].J Rheumatol，2016，43（3）：599-606.

[8] SMITH V，PIZZORNI C，DE KEYSER F，et al.Reliability of the qualitative and semiquantitative nailfold videocapillaroscopy assessment in a systemic sclerosis cohort：a two-centre study[J].Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1092-1096.

[9] CUTOLO M，SULLI A，SMITH V.How to perform and interpret capillaroscopy[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2013，27（2）：237-248.

[10] 靳洪濤.甲襞微循環(huán)檢測在結締組織病中的應用[J].中華風濕病學雜志，2016，20（6）：429-431.

[11] AVOUAC J，F(xiàn)RANSEN J，WALKER UA，et al.Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis：results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group[J].Ann Rheum Dis，2011，70（3）：476-481.

[12] MARICQ HR，LEROY EC.Patterns of finger capillary abnormalities in connective tissue disease by"wide-field" microscopy[J].Arthritis Rheum，1973，16（5）：619-628.

[13] CUTOLO M，SULLI A，PIZZORNI C，et al.Nailfold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis[J].J Rheumatol，2000，27（1）：155-160.

[14] NAGY Z，CZIRJ?K L.Nailfold digital capillaroscopy in 447 patients with connective tissue disease and Raynaud's disease[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2004，18（1）：62-68.

[15] GHIZZONI C，SEBASTIANI M，MANFREDI A，et al.Prevalence and evolution of scleroderma pattern at nailfold videocapillaroscopy in systemic sclerosis patients：clinical and prognostic implications[J].Microvasc Res，2015，99（1）：92-95.

[16] CARAMASCHI P，CANESTRINI S，MARTINELLI N，et al.Scleroderma patients nailfold videocapillaroscopic patterns are associated with disease subset and disease severity[J].Rheumatology（Oxford），2007，46（10）：1566-1569.

[17] SCHLAGER O，KIENER HP，STEIN L，et al.Associations of nailfold capillary abnormalities and immunological markers in early Raynaud's phenomenon[J].Stand J Rheumatol，2014，43（3）：226-233.

[18] CUTOLO M，PIZZORNI C，TUCCIO M，et al.Nailfold videocapillaroscopic patterns and serum autoanti-bodies in systemic sclerosis[J].Rheumatology（Oxford），2004，43（6）：719-726.

[19] CARAMASCHI P，MARTINELLI N，VOLPE A，et al.A score of riskfactors associated with ischemic digital ulcers in patients affected by systemic sclerosis treated with iloprost[J].Clin Rheumatol，2009，28（7）：807-813.

[20] 趙征，黃烽，趙秀梅.甲襞微循環(huán)在系統(tǒng)性硬化癥中的臨床意義及特點[J].軍醫(yī)進修學院學報，2009，30（1）：12-14.

[21] PAVLOV-DOLIJ S，DAMJANOV NS，VUJASINOVIC SNZ，et al.Is there a difference in systemic lupus erythematosus with and without Raynaud's phenomenon？[J].Rheumatol Int，2013，33（4）：859-865.

[22] SCARDINA GA，MESSINA P.Microvascular abnormalities in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Anat，2006，188（5）：425-429.

[23] HACHULLA E，PEREZ-COUSIN M，F(xiàn)LIPO RM，et al.Increased capillary permeability in systemic rheumatoid vasculitis：detection by dynamic fluorescence nailfold videomicroscopy[J].J Rheumatol，1994，21（7）：1197-1202.

[24] 吳啟富，肖長虹，許文學，等.類風濕關節(jié)炎不同階段甲襞微循環(huán)及血液流變學改變的臨床研究[J].中國微循環(huán)，2003，7（4）：236-237.

[25] 陳代萌.12例類風濕關節(jié)炎甲襞微循環(huán)觀察[J].航空航天醫(yī)藥，2003，14（3）：160-161.

[26] KURYLISZYN-MOSKAL A，CIOLKIEWICZ?M，KLIMIUK PA，et al.Clinical significance of nailfold capiIIaroscopy in systemic lupus erythematosus：correlation with endothelial cell activation markers and disease activity[J].Scand J Rheumatol，2009，38（1）：38-45.

[27] 劉辰婧，宋慧，臧強，等.類風濕關節(jié)炎患者甲襞微循環(huán)與臨床表現(xiàn)及實驗室檢查指標的相關性研究[J].臨床內(nèi)科雜志，2018，35（11）：753-756.

[28] 張磊，高照猛，徐建，等.早期類風濕關節(jié)炎患者甲襞微循環(huán)積分與病情活動度及骨質(zhì)疏松的相關性分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（8）：1021-1028.

[29] KLYSCZ T，BOGENSCH?TZ O，JIINGER M，et al.Microangiopathic changes and functional disorders of nail fold capillaries in dermatomyositis[J].Hautarzt，1996，47（4）：289-293.

[30] AYTEKIN S，YUKSEL EP，AYDIN F，et al.Nailfold capillaroscopy in Behcet disease，performed using videodermoscopy[J].Clin Exp Dermatol，2014，39（4）：443-447.

[31] LAMBOVA SN，M?LLER-LADNER ULF.Capillaroscopic pattern in inflammatory arthritis[J].Microvasc Res，2012，83（3）：318-322.

[32] TOVOLI F，GRANITO A，GIAMPAOLO L，et al.Nailfold capillaroscopy in primary biliary cirrhosis：a useful tool for the early diagnosis of scleroderma[J].J Gastrointestin Liver Dis，2014，23（1）：39-43.

收稿日期：2021-06-17;修回日期：2021-07-14

作者單位：1.云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650000;2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

通信作者：吳洋 云南省昆明市五華區(qū)光華街120號，wy13187705354@126.com