劉古月， 閆佩毅， 涂煥平， 馮一鳴， 蔡驍垚， 金 姝1,

(1. 南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421001； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬普陀人民醫(yī)院外科，上海 200060； 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬普陀人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200060； 4. 同濟(jì)大學(xué)附屬普陀人民醫(yī)院病理科，上海 200060)

近年來(lái)，隨著對(duì)乳腺癌病因、發(fā)病機(jī)制以及診斷和治療的深入研究，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與自噬的形成過(guò)程存在著密切的聯(lián)系。既往研究中，Wang等[2]以AHA標(biāo)記技術(shù)結(jié)合mass sPectrometry方法，篩選出一個(gè)新合成的蛋白分子磷脂結(jié)合蛋白annexin A6(ANXA6)。ANXA6基因是一種鈣離子依賴的膜聯(lián)蛋白，通過(guò)不同的細(xì)胞類型特異性機(jī)制在不同類型的腫瘤中發(fā)揮作用[3]。Sun等[4]等的研究表明，ANXA6基因與腫瘤自噬有關(guān)。然而ANXA6基因與乳腺癌的關(guān)系較少報(bào)道，本研究通過(guò)免疫組織化學(xué)方法、RT-PCR及Western印跡法，探討ANXA6基因在人乳腺癌組織中的表達(dá)，及其與患者臨床病理特征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 組織標(biāo)本

2006年11月—2010年12月同濟(jì)大學(xué)附屬普陀人民醫(yī)院收治的55例乳腺癌患者，均為女性，年齡39～86歲，平均(59.95±11.30)歲。腫瘤分期、分型參照第七版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)分期系統(tǒng)。入組患者術(shù)前未經(jīng)化療或放療，且未發(fā)現(xiàn)其他并發(fā)腫瘤，經(jīng)我院乳腺外科手術(shù)切除腫瘤。術(shù)后取腫瘤標(biāo)本中癌與癌旁組織(距離腫瘤邊緣至少5 cm的正常乳腺組織[5]，經(jīng)由病理科醫(yī)師確認(rèn))，放入-80 ℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2 試劑和儀器

鼠抗人AR單克隆抗體購(gòu)自基因科技(上海)有限公司；EnVision Detection System、Peroxidase/DAB+購(gòu)自丹麥DAKO公司；FastKing一步法RT-PCR試劑盒購(gòu)自天根生化科技有限公司；TRIzol購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司；BCA蛋白定量試劑盒及Loading Buffer購(gòu)自Cell Signaling Technology。HI1210切片機(jī)、RM2235石蠟切片機(jī)、HI1210展片機(jī)購(gòu)自德國(guó)Leica公司；PCR儀S1000購(gòu)自BioRAD公司；酶標(biāo)儀FC購(gòu)自美國(guó)熱電ThermoFisher公司；超聲破碎儀Q700購(gòu)自美國(guó)Qsonica公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 免疫組織化學(xué)方法 化學(xué)石蠟包埋組織切片，烘干后用二甲苯脫蠟，以梯度乙醇脫水，3%過(guò)氧化氫去離子水孵育10 min，以PBS沖洗2～3次。將切片放入pH值為6.0的枸櫞酸抗原修復(fù)液中抗原修復(fù)，以PBS洗滌。滴加一抗100 μL，稀釋濃度為1∶200，陰性對(duì)照以磷酸鹽緩沖液代替，4 ℃孵育過(guò)夜。以PBS洗滌，加入二抗100 μL，在恒溫箱中靜置1 h，用PBS沖洗2～3次，加入二氨基聯(lián)苯胺(DAB)5～10 min，鏡下觀察見棕黃色顆粒，以蒸餾水沖洗終止反應(yīng)。以蘇木精復(fù)染2 min，鹽酸酒精分化。乙醇脫水，蒸餾水沖洗，封片。

1.3.2 RT-PCR技術(shù)驗(yàn)證 ANXA6在乳腺癌組織及癌旁組織中的表達(dá)按TRIzol說(shuō)明書提取兩組乳腺癌組織及癌旁組織RNA，根據(jù)FastKing一步法RT-PCR試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行RT-PCR操作,以PCR儀S1000擴(kuò)增，以β-actin為內(nèi)參，反應(yīng)體系為50 μL,擴(kuò)增條件： 42 ℃ 30 min反轉(zhuǎn)錄，95 ℃ 3 min預(yù)變性，94 ℃ 30 s，55 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，35個(gè)循環(huán)，72 ℃ 5 min。引物序列(5′→3′)，ANXA6上游引物： GGA-GGCCATACTGGACATAATC，下游引物： CACAG-TTCCCTTCAGCTCTAC；β-actin上游引物： CTCGC-CTTTGCCGATCC，下游引物： TCTCCATGTCGTC-CCAGTTG。

1.3.3 Western印跡法驗(yàn)證 ANXA6在乳腺癌組織及癌旁組織中的表達(dá)取兩組乳腺癌組織及癌旁組織，加入RIPA裂解液，低溫高速勻漿后冰上裂解2 h,4 ℃，12 000×g，離心5 min后吸取上清液。配制SDS-PAGE分離膠。BCA試劑盒蛋白定量，測(cè)定濃度后調(diào)整并統(tǒng)一上樣濃度。取Loading buffer與蛋白溶液充分融合沸水浴10 min，冷卻后取等量蛋白上樣，SDS-PAGE凝膠電泳分離后轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉封閉，室溫輕搖60 min。孵育一抗，內(nèi)參(1∶10 000)，目的蛋白(均以1∶400稀釋)，4 ℃孵育過(guò)夜，孵育二抗(1∶10 000)，室溫輕搖40 min后以TBST洗膜。4 ℃ 平衡10 min后曝光。放入顯影液顯影后3 min，條帶出現(xiàn)后放入定影液定影2 min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 ANXA6基因在人類乳腺癌組織中高表達(dá)

55例患者癌與癌旁組織中ANXA6基因的陽(yáng)性表達(dá)分別為96.3%(53/55)和52.7%(29/55)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ANXA6基因在癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率為(69.55±31.18)%，在癌旁組織中表達(dá)陽(yáng)性率為(36.73±41.22)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，兩組免疫組化結(jié)果具體散點(diǎn)分布見圖1。同時(shí)分析每例患者，發(fā)現(xiàn)55例患者中，ANXA6基因在癌組織中表達(dá)上調(diào)率為74.5%(41/55)，下調(diào)率為20.0%(11/55)。結(jié)果提示，在大多數(shù)人乳腺癌組織標(biāo)本中ANXA6基因呈現(xiàn)上調(diào)表達(dá)。以β-actin為內(nèi)參，RT-PCR及Western印跡法結(jié)果提示兩組癌組織與癌旁組織中，癌組織的ANXA6基因高表達(dá)，見圖2。癌與癌旁組織免疫組化中ANXA6表達(dá)結(jié)果見圖3。

特別地,當(dāng)三角形ABC為等腰直角三角形時(shí)，點(diǎn)P為三角形ABC內(nèi)部的一點(diǎn)，∠A=α=90°,∠B=β=45°,∠C=γ=45°.且點(diǎn)P到三角形ABC三個(gè)頂點(diǎn)A、B、C的距離分別為a、b、c,滿足條件asinα+csinγ>bsinβ、bsinβ+csinγ>asinα、asinα+bsinβ>csinγ.易知：

圖1 ANXA6基因在癌組織與癌旁組織免疫組化中表達(dá)陽(yáng)性率Fig.1 The positive rate of ANXA6 gene in immunohistoc-hemistry of cancer and para-cancerous tissues

圖2 RT-PCR及Western印跡法驗(yàn)證ANXA6在癌組織及癌旁組織中的表達(dá)Fig.2 RT-PCR and Western blotting were used to verify the expression of ANXA6 in cancer tissues andpara-cancerous tissuesA： RT-PCR驗(yàn)證ANXA6在癌組織及癌旁組織中的表達(dá)；B： Western 印跡法驗(yàn)證ANXA6在癌組織及癌旁組織中的表達(dá)；P為癌旁組織，C為癌組織

圖3 ANXA6基因在人類乳腺癌組織中的免疫組化分析Fig.3 Immunohistochemical analysis of AnxA6 gene in human breast cancer利用抗ANXA6基因進(jìn)行免疫反應(yīng)，DAB染色(×250)；A： 乳腺癌組織，B： 癌旁組織

2.2 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

為了了解ANXA6基因表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系，將55例患者按腫瘤大小、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床病理分期、5年生存率、年齡進(jìn)行分組，分析不同組別中ANXA6基因的表達(dá)，結(jié)果顯示ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤大小、臨床病理分期相關(guān)(P<0.05)。且將所有患者按腫瘤大小分4組(T1～T4)，組間兩兩比較，ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ANXA6基因在癌組織中陽(yáng)性率與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡、5年生存率不相關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系Tab.1 The correlation between the expression of ANXA6 gene and clinicopathological features in breast cancer

55例患者癌組織中ANXA6表達(dá)上調(diào)率與腫瘤大小(χ2=8.469，P=0.004)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=28.018，P<0.001)、臨床病理分期(χ2=13.830，P<0.001)、5年生存率(χ2=26.398，P<0.001)、年齡(χ2=6.262，P=0.012)均相關(guān)(P<0.05)。

2.3 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與腫瘤組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系

乳腺癌組織學(xué)分級(jí)根據(jù)癌組織的形態(tài)特征，包括： 腺管和腺體形成，核多形性，核分裂計(jì)數(shù)進(jìn)行評(píng)分，Ⅰ級(jí)為高分化(3～5分)，Ⅱ級(jí)為中分化(6～7分)，Ⅲ級(jí)為低分化(8～9分)。ANAX6基因在癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤組織學(xué)分級(jí)(Ⅰ級(jí)： 95.00%±0.00%，Ⅱ級(jí)： 65.71%±31.79%，Ⅲ級(jí)： 79.55%±28.41%，P=0.215)不相關(guān)(P>0.05)；55例患者癌組織中ANXA6表達(dá)上調(diào)率與腫瘤組織學(xué)分級(jí)(χ2=24.773，P<0.001)相關(guān)(P<0.05)。

2.4 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與內(nèi)分泌相關(guān)受體的關(guān)系

為了研究ANXA6與內(nèi)分泌相關(guān)受體的關(guān)系，檢測(cè)其與雌激素受體(estrogen receptor， ER)，孕激素受體(Progesterone receptor， PR)，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor, HER2)及雄激素受體(androgen receptor, AR)的關(guān)系。

AR在乳腺癌組織細(xì)胞核中表達(dá)陽(yáng)性率高于癌旁組織[(69.27±34.49)%vs(23.82±30.70)%，P<0.001)]。ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率與ER、HER-2、AR不相關(guān)(P>0.05)，與PR相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與免疫組化中ER、PR、HER-2的關(guān)系Tab.2 The correlation between the expression of ANXA6 gene and ER, PR, HER-2 in breast cancer

55例患者癌組織中ANXA6表達(dá)上調(diào)率與PR(χ2=12.004，P=0.001)，HER-2(χ2=5.420，P=0.020)，AR(χ2=25.204，P<0.001)相關(guān)(P<0.05)，與ER(χ2=1.232，P=0.267)不相關(guān)(P>0.05)。

2.5 ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)與腫瘤自噬相關(guān)蛋白的關(guān)系

為了探究ANXA6基因與腫瘤自噬的相關(guān)性，檢測(cè)ANXA6基因與腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白，微管相關(guān)蛋白輕鏈3蛋白B(microtubule-associated proteins light chain3B， LC3B)、泛素結(jié)合蛋白(P62)及轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB， TFEB)的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了不同自噬標(biāo)志物在癌與癌旁組織中的表達(dá)，結(jié)果提示其在癌組織中表達(dá)高于癌旁組織中且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3、圖4～6。

圖4 LC3B基因在人類乳腺癌組織中的免疫組化分析Fig.4 Immunohistochemical analysis of LC3B gene in human breast cancer利用抗LC3B進(jìn)行免疫反應(yīng)，DAB染色(×250)；A： 乳腺癌組織，B： 癌旁組織

圖5 P62基因在人類乳腺癌組織中的免疫組化分析Fig.5 Immunohistochemical analysis of P62 gene in human breast cancer利用抗P62進(jìn)行免疫反應(yīng)，DAB染色(×250)；A： 乳腺癌組織，B： 癌旁組織

圖6 TFEB在基因在人類乳腺癌組織中的免疫組化分析Fig.6 Immunohistochemical analysis of TFEB gene in human breast cancer利用抗TFEB進(jìn)行免疫反應(yīng)，DAB染色(×250倍)利用抗P62進(jìn)行免疫反應(yīng)，DAB染色(×250)；A： 乳腺癌組織，B： 癌旁組織

表3 癌組織及癌旁組織中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率Tab.3 The positive rate of autophagy-related proteins in cancer tissues and para-cancerous tissue

ANXA6基因在癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率與LC3B(r=0.313,P=0.020)、TFEB(r=0.295,P=0.029)相關(guān)(P<0.05)，與P62(r=0.233,P=0.087)不相關(guān)(P>0.05)。

癌組織中ANXA6基因表達(dá)上調(diào)率與TFEB(χ2=6.110，P=0.013)相關(guān)(P<0.05)，與LC3B(χ2=0.428，P=0.513)、P62(χ2=0.015，P=0.903)不相關(guān)(P>0.05)。

3 討 論

盡管目前乳腺癌的發(fā)病機(jī)制及治療手段研究較為深入，但乳腺癌的發(fā)病率依舊躍居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第1位。因此，需要進(jìn)一步尋找乳腺癌的早期診斷方法及新的治療靶點(diǎn)。ANXA6基因?qū)儆诟叨缺Ｊ氐牧字さ鞍捉Y(jié)合蛋白家族，它是膜聯(lián)蛋白中最大的，在內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，而活化后的ANXA6基因與晚期內(nèi)體帶負(fù)電的磷脂分子結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞[6]。Sun等[4]的研究證明在宮頸癌中敲除ANXA6基因，可抑制饑餓誘導(dǎo)的自噬(autophagy)，恢復(fù)ANXA6基因表達(dá)可增強(qiáng)自噬。但其在腫瘤中的作用尚有爭(zhēng)議。

本研究檢測(cè)了55例乳腺癌患者癌組織與癌旁組織中ANXA6基因的表達(dá)情況，結(jié)果顯示ANXA6基因在癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于癌旁組織(P<0.05)，且ANXA6基因的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤大小，臨床病理分期相關(guān)，腫瘤體積越大，臨床病理分期越晚，ANXA6基因呈高表達(dá)，推測(cè)ANXA6基因可能與乳腺患者的預(yù)后不良有關(guān)，本研究中ANXA6基因的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，但其與依據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移共同決定的臨床病理分期相關(guān)，考慮這一結(jié)果可能因此次研究入組樣本量較小，若后期研究加大樣本量，或可進(jìn)一步明確其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。而ANXA6基因的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)，其與癌組織分化程度的關(guān)系目前尚未見相關(guān)報(bào)道，需進(jìn)一步研究證實(shí)。隨著乳腺癌研究的不斷深入，其5年生存率也不斷提高，因此，此次研究中ANXA6基因與患者的5年生存率不相關(guān)可以預(yù)見。另外，對(duì)55例患者各自的癌組織與癌旁組織陽(yáng)性表達(dá)率進(jìn)行比較，得出每個(gè)患者的ANXA6基因表達(dá)上調(diào)率，結(jié)果提示，ANXA6基因癌表達(dá)上調(diào)率與腫瘤大小、臨床病理分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)均有關(guān)，推測(cè)ANXA6基因癌表達(dá)上調(diào)率與癌表達(dá)陽(yáng)性率結(jié)合，可能更準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌患者的預(yù)后。

目前關(guān)于ANXA6基因在惡性腫瘤中的作用尚有爭(zhēng)論。有研究表明，ANXA6基因曾被用于宮頸癌的潛在標(biāo)志物，該研究證明ANXA6基因與宮頸癌的惡性程度及腫瘤進(jìn)展有關(guān)。ANXA6基因過(guò)度表達(dá)于宮頸鱗狀細(xì)胞癌，此現(xiàn)象在其N末端尤為明顯[7-8]。該研究結(jié)果與本次研究中ANXA6基因在乳腺組織中高表達(dá)結(jié)果基本一致。但也有研究表明，ANXA6基因在三陰性乳腺癌中存在潛在的腫瘤抑制作用，與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌中ANXA6基因表達(dá)水平較低且Ki-67表達(dá)水平較高，而ANXA6基因的低表達(dá)與短期無(wú)復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān)[3]。目前針對(duì)ANXA6基因在乳腺癌中的表達(dá)及其對(duì)于腫瘤的作用報(bào)道較少且尚無(wú)一致結(jié)論。

本研究分析了ANXA6基因在癌組織中的表達(dá)陽(yáng)性率和上調(diào)率，并比較了兩者與ER、PR、HER-2及AR的相關(guān)性，結(jié)果提示： ANXA6基因表達(dá)陽(yáng)性率與ER、HER-2、AR不相關(guān)，與PR相關(guān)，上調(diào)率與ER不相關(guān)，與PR、HER-2、AR相關(guān)。PR位于ER通路下游，是雌激素與ER結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)生的，PR的表達(dá)可反映ER功能的完整性，針對(duì)ER陰性且PR陽(yáng)性的乳腺癌病例較為少見，且經(jīng)重新檢測(cè)后，有至少94%的患者結(jié)果發(fā)生改變[9]。因此，對(duì)于ER和PR表達(dá)與ANXA6基因相關(guān)不一致尚無(wú)定論，且目前關(guān)于ANXA6基因與ER、PR、HER-2相關(guān)性的報(bào)道較少。另有研究顯示，乳腺患者中有60%～80%為AR陽(yáng)性，而AR的表達(dá)與患者預(yù)后有關(guān)，AR陽(yáng)性患者較陰性患者總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)[10]。本研究隨訪時(shí)間為5年，目前無(wú)ANXA6基因與5年生存率相關(guān)的依據(jù)。

自噬是通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和損傷的細(xì)胞器，循環(huán)營(yíng)養(yǎng)成分，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定的過(guò)程，是在真核細(xì)胞中普遍存在的“自我吞噬”現(xiàn)象[11]。研究表明，自噬對(duì)腫瘤具有雙向調(diào)節(jié)作用。在腫瘤發(fā)生的早期，自噬能清除受損的細(xì)胞器，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的循環(huán)，抑制腫瘤的發(fā)生。而在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，自噬可通過(guò)幫助腫瘤細(xì)胞抵抗?fàn)I養(yǎng)缺乏、缺氧等不利因素，產(chǎn)生能量，提供代謝物質(zhì)，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞，使其繼續(xù)存過(guò)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展[12]。LC3是哺乳動(dòng)物中酵母Atg6的一種同源物，參與自噬的整個(gè)過(guò)程，是目前最常用的自噬標(biāo)志物。既往研究證明，敲除乳腺癌細(xì)胞中的LC3,可抑制自噬，細(xì)胞增殖和集落形成被顯著抑制[13]。而LC3B作為L(zhǎng)C3的一個(gè)亞型蛋白，也是自噬相關(guān)蛋白，它可以反映自噬的動(dòng)態(tài)過(guò)程，LC3B的增加即自噬體增加，提示自噬處于活動(dòng)期[14]。TFEB是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，屬于小眼癥/轉(zhuǎn)錄因子E家族中一員，有螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，通過(guò)激活自噬及溶酶體途徑在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[15]。已有研究表明，TFEB的表達(dá)失調(diào)在乳腺癌、腎癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤中有重要的致病作用[16]。P62是一種自噬受體，在選擇性自噬中[17]，作為自噬底物被降解，隨著自噬活性的增強(qiáng)，P62減少，因此，P62與自噬活性呈負(fù)相關(guān)[18]。提示了LC3B、P62作為自噬標(biāo)志蛋白與轉(zhuǎn)錄因子TFEB在自噬中的重要作用。本研究對(duì)比了ANXA6基因與自噬相關(guān)蛋白LC3B、P62、TFEB的相關(guān)性。結(jié)果顯示ANXA6基因在癌組織中表達(dá)陽(yáng)性率與LC3B、TFEB相關(guān)，且其上調(diào)率與TFEB相關(guān)。這一結(jié)果與以往研究相符，也進(jìn)一步證實(shí)了ANXA6基因與腫瘤自噬有關(guān)。而在本研究中ANXA6基因的表達(dá)陽(yáng)性率與P62的表達(dá)不相關(guān)，上調(diào)率與LC3B及P62不相關(guān)。目前，ANXA6基因與乳腺癌自噬的關(guān)系尚無(wú)一致結(jié)論。

綜上所述，ANXA6基因在乳腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)可能成為乳腺癌的輔助診斷依據(jù)，進(jìn)一步研究ANXA6基因誘導(dǎo)的自噬在乳腺癌中的機(jī)制，可能為揭示乳腺癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律及為新的抗腫瘤藥物尋找新的治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。