任 真， 呂金輝， 張麗波， 程曉馨， 俞作仁*

(1. 大連醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教研室，遼寧 大連 116041； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200120)

外泌體是一類直徑30～100 nm由細(xì)胞分泌，包含脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)，在電子顯微鏡下呈現(xiàn)球狀或杯狀的亞細(xì)胞囊泡狀顆粒。外泌體膜的主要成分是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，并且富含脂質(zhì)筏。除蛋白質(zhì)外，在外泌體腔有各種核酸，包括mRNA、microRNA(miRNA)和其他非編碼RNA(ncRNA)。

外泌體是由質(zhì)膜向內(nèi)萌芽形成胞內(nèi)內(nèi)體產(chǎn)生，并將其作為細(xì)胞表面蛋白更新的一種手段。內(nèi)體進(jìn)一步進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)生包含直徑為40～150 nm的多囊泡體(multivesicular bodies， MVBs)。然后多囊泡體與溶酶體融合，從而降解其內(nèi)含物或與質(zhì)膜融合。最后，以外泌體的形式將其內(nèi)含物釋放到細(xì)胞外空間。這個(gè)過(guò)程稱為外泌體生物發(fā)生，是將外泌體與通過(guò)質(zhì)膜的外芽，質(zhì)膜的凋亡小體或壞死出現(xiàn)的囊泡區(qū)分的依據(jù)。

大量研究已證明外泌體參與細(xì)胞間通訊、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)、能量維持等許多生理功能。外泌體通過(guò)配體-受體相互作用、內(nèi)吞作用、吞噬作用以及與質(zhì)膜融合等方式，將內(nèi)含生物信號(hào)分子傳遞到靶細(xì)胞，是一種有效的細(xì)胞間信息傳遞手段。比如： 干細(xì)胞通過(guò)釋放外泌體，向其他細(xì)胞傳遞信息，產(chǎn)生干細(xì)胞效應(yīng)；腫瘤組織細(xì)胞之間以外泌體為介導(dǎo)，傳遞信號(hào)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1]。

外泌體及其內(nèi)容物在一定程度上決定腫瘤細(xì)胞的非隨機(jī)性遠(yuǎn)端組織轉(zhuǎn)移[1-2]，包括腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體以及T細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等分泌的外泌體。研究證明，腫瘤細(xì)胞通過(guò)外泌體改變或者“馴化”局部微環(huán)境或遠(yuǎn)端組織器官，形成有利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[1-2]。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移之前，靶器官接受腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體的信號(hào)，建立適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，稱為轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(pre-metastatic niche, PMN)，包括細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)及免疫系統(tǒng)的改變。除了調(diào)控腫瘤微環(huán)境，外泌體對(duì)腫瘤細(xì)胞本身也具有重要調(diào)控功能。比如，外泌體調(diào)控腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transi-tion， EMT)和腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。另外，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也有影響，改變血管通透性，有利于循環(huán)腫瘤細(xì)胞穿透血管，進(jìn)入遠(yuǎn)端組織(圖1)。

圖1 外泌體調(diào)控癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的途徑Fig.1 The way of exosomes regulating cancer cell metastasis

1 外泌體調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境

1.1 外泌體通過(guò)信號(hào)傳遞直接調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境

由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞可以分泌不同于體細(xì)胞的外泌體，在腫瘤細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞-微環(huán)境之間傳遞信號(hào)分子，以構(gòu)建易于細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境。研究顯示，黑色素瘤來(lái)源的外泌體通過(guò)淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)角吧诹馨徒Y(jié)，將信號(hào)分子運(yùn)送至轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)沉積和血管增殖，有利于黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[2]。從MDA-MB-231細(xì)胞上清液中提取的外泌體被MCF-7細(xì)胞吞噬后，導(dǎo)致MCF-7細(xì)胞獨(dú)立錨定生長(zhǎng)能力增強(qiáng)，并且遷移和侵襲能力以劑量依賴性方式增加[3]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)細(xì)胞外泌體中Podocalyxin的表達(dá)降低，進(jìn)而影響成纖維細(xì)胞中整聯(lián)蛋白的運(yùn)輸，并通過(guò)促進(jìn)腫瘤高度侵襲性細(xì)胞外基質(zhì)沉積，創(chuàng)造了支持腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的微環(huán)境[4]。

1.2 外泌體通過(guò)免疫調(diào)節(jié)間接調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境

外泌體有助于腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中逃避免疫監(jiān)視。外泌體介導(dǎo)的免疫抑制與其含有的腫瘤相關(guān)抗原和免疫抑制分子相關(guān)，這些因子通過(guò)負(fù)性調(diào)控和誤導(dǎo)靶向等方式，抑制免疫系統(tǒng)的功能。比如，肝癌細(xì)胞來(lái)源外泌體中含有14-3-3ζ蛋白，該蛋白可以抑制外周血CD3+T細(xì)胞，使原始T細(xì)胞偏離從效應(yīng)T細(xì)胞到調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化過(guò)程，誘導(dǎo)更多T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭[5]。在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，含有腫瘤特異性抗原的外泌體被分泌到血漿后，可以釋放抗原誘導(dǎo)自身抗體與其結(jié)合，并針對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用產(chǎn)生誘餌功能，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自身免疫的攻擊和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞的溶解[6]。

腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，使其抗免疫能力增加，進(jìn)而改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，易于轉(zhuǎn)移發(fā)生。比如，乳腺癌患者血漿中分離出的HER2+外泌體可以結(jié)合曲妥珠單抗，抑制曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的影響，并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)HER2，以增強(qiáng)免疫耐受，達(dá)到易于轉(zhuǎn)移的目的[7]；直腸癌分泌含有miR-21的外泌體，可以與TLR7結(jié)合并誘導(dǎo)肝巨噬細(xì)胞極化。活化的巨噬細(xì)胞會(huì)分泌包括IL-6和S100A家族成員在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，從而支持腫瘤細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移[8]。

2 外泌體調(diào)控腫瘤細(xì)胞

2.1 外泌體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT

EMT是轉(zhuǎn)移啟始的關(guān)鍵步驟。研究表明，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體作為EMT起始信號(hào)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，將轉(zhuǎn)移信號(hào)傳遞給可轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞，發(fā)生EMT以及轉(zhuǎn)移。比如，腎透明細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞通過(guò)外泌體將miR-19b-3p輸送到腫瘤細(xì)胞，抑制細(xì)胞內(nèi)PTEN的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)其發(fā)生EMT[9]；在大腸癌中，成纖維細(xì)胞分泌來(lái)源的外泌體，直接作用于大腸癌細(xì)胞，使大腸癌細(xì)胞中miR-92a-3p含量上升，激活Wnt/β-catenin通路，導(dǎo)致EMT發(fā)生[10]；肝癌細(xì)胞分泌的外泌體中miR-140-3p可以抑制MAPK/ERK通路活性，增加肌動(dòng)蛋白α、波動(dòng)蛋白和N-cadherin的表達(dá)，并降低E-cadherin的表達(dá)，最終誘導(dǎo)EMT發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。

低氧微環(huán)境誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移，也和外泌體密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞缺氧條件下產(chǎn)生的外泌體，富集了EMT信號(hào)分子。比如，缺氧微環(huán)境下，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體富含基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase-13，MMP-13)，促進(jìn)波動(dòng)蛋白表達(dá)，并抑制E-cadherin，誘導(dǎo)EMT發(fā)生[12]。骨髓間充質(zhì)腫瘤干細(xì)胞在低氧環(huán)境下分泌的外泌體，富含miR-193a-3p、miR-210-3p和miR-5100等，這些microRNA可激活受體上皮腫瘤細(xì)胞內(nèi)STAT3信號(hào)，促進(jìn)EMT相關(guān)基因的表達(dá)[13]。

2.2 外泌體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞能量合成

腫瘤細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移能力與其代謝模式和能量合成密切相關(guān)。外泌體可將代謝底物運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的代謝水平及能量合成。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞來(lái)源的外泌體攜帶氨基酸、脂質(zhì)和三羧酸循環(huán)中間體等代謝物，被腫瘤細(xì)胞攝取之后，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解作用和谷氨酰胺依賴性還原性羧化作用，有助于腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[14]。外泌體也可以傳遞代謝影響因子，系統(tǒng)地重新編程能量代謝，增加養(yǎng)分的利用率，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。乳腺癌細(xì)胞外泌體攜帶的miR-122，一方面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝，產(chǎn)生更多ATP，有利于細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移；另一方面通過(guò)糖酵解途徑減少非腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，間接維持腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[15]。

2.3 外泌體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移

腫瘤細(xì)胞遷移能力的獲得和運(yùn)動(dòng)能力的增強(qiáng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，外泌體可以向外分泌相關(guān)蛋白直接參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。比如，纖維肉瘤細(xì)胞分泌的外泌體含有可以與細(xì)胞整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的纖連蛋白，與受體結(jié)合后促進(jìn)整聯(lián)蛋白聚集，在細(xì)胞前端形成黏附吸引力，并在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過(guò)程中參與形成黏附點(diǎn)的循環(huán)，從而促進(jìn)動(dòng)態(tài)黏附形成和細(xì)胞遷移[16]；外泌體還可以通過(guò)運(yùn)送信號(hào)分子，激活相關(guān)通路，形成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的CD81陽(yáng)性外泌體含有Wnt配體Wnt11，被乳腺癌細(xì)胞攝取后，激活細(xì)胞極性信號(hào)通路，促進(jìn)了細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變和遷移能力[17]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞將具有致癌性受體EGFRvⅢ的外泌體轉(zhuǎn)移到缺乏該受體的鄰近神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，從而激活了鄰近神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的AKT途徑，并賦予這些細(xì)胞非錨固依賴性生長(zhǎng)的能力，促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。

3 外泌體調(diào)控血管通透性

腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體參與血管通透性調(diào)控。來(lái)源于腫瘤的外泌體可以將信號(hào)分子直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，改變內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。肝癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體富含miR-103，可以靶向抑制內(nèi)皮細(xì)胞ZO-1表達(dá),增加血管通透性以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[19]；結(jié)直腸癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體將促轉(zhuǎn)移的miR-25-3p轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞，靶向Krüppel樣因子2(Krüppel-like factor 2， KLF2)和Krüppel樣因子4(KLF4)，從而促進(jìn)血管通透性[20]。

腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體也參與血管再生調(diào)控。肝細(xì)胞癌來(lái)源的外泌體含有賴氨酰氧化酶樣4(lysyl oxidase like 4， LOXL4)，旁分泌至人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成[21]；LAMA84細(xì)胞分泌的外泌體與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，顯著促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1， CAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1)及IL-8表達(dá)，在體內(nèi)可促進(jìn)血管生成[22]。在卵巢癌細(xì)胞外泌體中高表達(dá)的可溶性E-cadherin是一種有效的血管生成誘導(dǎo)劑，可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞上的cadherin異構(gòu)化，激活β-catenin和NF-κB信號(hào)，以控制突起生長(zhǎng)和極化肌動(dòng)蛋白，促進(jìn)血管生成[23]。

4 外泌體調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的選擇性

在腫瘤細(xì)胞對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移“定植”器官的選擇中，外泌體發(fā)揮了重要功能，包括對(duì)腫瘤細(xì)胞特征的調(diào)控、對(duì)循環(huán)系統(tǒng)微血管通透性的改變及對(duì)靶器官轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的改造。

在小鼠體內(nèi)，表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞在癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移之前就歸巢于肺。這些細(xì)胞與局部基質(zhì)相互作用，并為將來(lái)的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞產(chǎn)生受體位點(diǎn)。原發(fā)性腫瘤來(lái)源的外泌體是該過(guò)程的關(guān)鍵介體。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞直接攝取原發(fā)性腫瘤來(lái)源表達(dá)cMet的黑色素瘤外泌體，促進(jìn)該細(xì)胞在癌細(xì)胞到達(dá)之前向肺部的浸潤(rùn)，從而促進(jìn)以血管滲漏和轉(zhuǎn)移為特征的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成[24]。除了向肺中遷移免疫細(xì)胞外，在乳腺癌模型中，外泌體還直接靶向肺，誘導(dǎo)肺內(nèi)血管滲漏，并調(diào)節(jié)乳腺癌和黑色素瘤中的駐留肺成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞[25]。

腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體的表面整合素表達(dá)特征與腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官趨向性也密切相關(guān)。比如，整合素α6β4型和α6β1型的外泌體，與肺成纖維細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的趨向性和相互作用，外泌體α6β4通過(guò)促進(jìn)S100基因表達(dá)和Src信號(hào)通路來(lái)支持成纖維細(xì)胞活化，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[26]；表達(dá)整聯(lián)蛋白avb5的PaC的外泌體通過(guò)與肝臟中富含纖連蛋白的ECM結(jié)合而促進(jìn)肝嗜有機(jī)性，被成熟的Kupffer細(xì)胞攝取以促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移[26]。富含透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白(cell migration-inducing and hyaluronan-binding protein， CEMIP)外泌體的乳腺腫瘤細(xì)胞，容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而肺轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體，未見(jiàn)CEMIP的升高，敲除乳腺腫瘤細(xì)胞CEMIP，可顯著減輕腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[27]。

與其他器官轉(zhuǎn)移不同，骨轉(zhuǎn)移可能是由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞功能之間的平衡破壞引起的。在NSCLC骨轉(zhuǎn)移中，高表達(dá)Amphiregulin的外泌體與破骨細(xì)胞中的EGFR結(jié)合并持續(xù)活化，導(dǎo)致蛋白水解酶的表達(dá)增加，破骨細(xì)胞生成促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移[28]。MDA-MB-231外泌體分泌含有參與細(xì)胞侵襲的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白L-plastin，激活破骨細(xì)胞并通過(guò)RANK在體內(nèi)誘導(dǎo)溶骨[29]。

外泌體內(nèi)miRNA也是腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官的重要信號(hào)分子。Hashimoto等[30]從前列腺腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體中鑒定了miR-99a-5p、miR-125b-2-3p、miR-141-3p、miR-200a-3p、miR-200b-3p、miR-200c-3p、miR-940和miR-1260a等8種miRNA，這些miRNA可誘導(dǎo)前列腺腫瘤細(xì)胞發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,其中miR-940靶向作用于成骨細(xì)胞ARHGAP1和FAM134A，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移性微環(huán)境的形成。乳腺癌細(xì)胞來(lái)源外泌體中的miR-20a-5p通過(guò)靶向SRCIN1來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移[31]。

5 外泌體的臨床相關(guān)研究進(jìn)展

鑒于外泌體獨(dú)特的功能及其與腫瘤轉(zhuǎn)移的密切相關(guān)性，利用臨床標(biāo)本開(kāi)展的大量研究提示外泌體可作為臨床疾病，包括惡性腫瘤的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。比如，在肺癌中，通過(guò)分析患者肺癌細(xì)胞外泌體CD317和表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)含量的差異，可用于NSCLC的輔助診斷[32]；腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體包含的lncRNA也可作為潛在的診斷生物標(biāo)志物。比如NSCLC患者外泌體內(nèi)高表達(dá)lncRNA MALAT-1，且與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[33]；外泌體內(nèi)包含的環(huán)狀RNA(circRNA)也有潛力用于腫瘤的診斷及治療預(yù)后。敲除肝癌細(xì)胞外泌體circPTGR1后，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，該基因高表達(dá)與臨床分期和預(yù)后有關(guān)[34]。

研究顯示，外泌體也可作為臨床治療的潛在靶點(diǎn)。將胃癌患者惡性腹水中的外泌體熱處理后，能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟并誘導(dǎo)腫瘤特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，可作為一種有效的腫瘤疫苗[35]；CD47高表達(dá)的成纖維細(xì)胞分泌的外泌體經(jīng)過(guò)工程改造后，可攜帶特異調(diào)控癌基因KrasG12D的發(fā)夾RNA[36]；在小鼠胰腺癌模型中，這種工程化處理后的外泌體可抑制癌細(xì)胞KRAS信號(hào)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)[36]；外泌體樣脂質(zhì)載體可有效激活樹(shù)突狀細(xì)胞，在其Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，低劑量給藥就能促進(jìn)黑色素瘤患者抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)[37]。

6 展 望

隨著RNA、蛋白質(zhì)、代謝等多組學(xué)研究的不斷進(jìn)展，外泌體成為生命科學(xué)界研究關(guān)注的熱點(diǎn)之一。外泌體是細(xì)胞間通訊的重要信號(hào)載體，對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要的調(diào)控作用。腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移灶形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、增加腫瘤周圍血管的通透性、誘導(dǎo)新生腫瘤周邊血管生成等。隨著對(duì)外泌體認(rèn)識(shí)的不斷深入，必將推進(jìn)外泌體的臨床應(yīng)用，包括對(duì)外泌體的液體活檢，實(shí)現(xiàn)腫瘤早期診斷、腫瘤分型或預(yù)后；通過(guò)控制腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞分泌外的釋放，抑制轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，進(jìn)而抑制癌轉(zhuǎn)移；通過(guò)改造或者修飾生物工程外泌體，實(shí)現(xiàn)患者的特異性靶向給藥等。相信在不久的將來(lái)，這些展望都將實(shí)現(xiàn)并造福于惡性腫瘤患者。