宋光輝 劉文強(qiáng) 陳 微

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院太和縣中醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 太和 236600)

食管癌是原發(fā)于食管上皮組織的惡性腫瘤，因特殊的解剖部位及生理功能，食管癌是營養(yǎng)風(fēng)險高發(fā)性惡性腫瘤[1]。放化療是中晚期食管癌患者的主要治療方式，但放療所致的放射性食管炎會加重患者進(jìn)食困難程度，進(jìn)一步增加營養(yǎng)不良風(fēng)險，影響患者放療的耐受性[2]。常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)能夠保護(hù)腸道結(jié)構(gòu)和功能，改善患者營養(yǎng)狀況，但用于食管癌放療患者整體效果并不十分理想。食管癌屬中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇，放療屬于“熱邪火毒”，噎膈日久傷及氣血，熱邪火毒亦傷陰耗氣，因此氣血虧虛是食管癌放療患者的主要中醫(yī)證型[3]，治宜益氣養(yǎng)血，扶正固本，健脾補(bǔ)腎[4]。相關(guān)研究表明，食管癌放療患者免疫功能特別是細(xì)胞免疫低下，胃腸功能失司，整體營養(yǎng)狀況不佳[5-6]。本研究采用參芪固本復(fù)元方治療食管癌放療氣血虧虛證患者47例，并與常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療46例對照，觀察對患者細(xì)胞免疫功能及營養(yǎng)狀況的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月—2020年10月安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院太和縣中醫(yī)院腫瘤放療科食管癌放療氣血虧虛證患者93例，男55例，女38例，年齡42～73歲，病程3～15個月，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組47例，對照組46例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國早期食管癌篩查及內(nèi)鏡診治專家共識意見(2014年，北京)》[7]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]氣血虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)，主癥：頭暈眼花，神疲乏力，心悸氣短；次癥：面色無華，手足麻木，懶言，自汗，失眠；舌淡，脈細(xì)弱。兼具主癥3項，或主癥2項加次癥2項，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合食管癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)氣血虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；預(yù)計生存時間>6個月；無放療禁忌證；告知研究事項后，患者或家屬均簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[醫(yī)研倫審(2016)第78號]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者；合并自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病者；合并其他惡性腫瘤者；對本研究藥物過敏者。

1.2.4 剔除脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差自動退出者；治療過程出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷試驗者；臨床資料缺失影響療效評估者。

1.3 治療方法 2組均采用常規(guī)分割放療法，使用美國瓦里安(Vitalbeam)公司直線加速器6MV-X線，每次1.8～2 Gy，每周5次，共60～66 Gy、30～33次，療程6～7周。

1.3.1 對照組 參照《食管癌放療患者腸內(nèi)營養(yǎng)專家共識》[9]給予常規(guī)腸內(nèi)營養(yǎng)支持，口服或管飼高蛋白、高脂肪、低碳水化合物腸內(nèi)營養(yǎng)液，每日供給能量104.67～125.60 kJ/kg(蛋白質(zhì)1.5～2.0 g/kg)。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予參芪固本復(fù)元方。藥物組成：黃芪、黨參、當(dāng)歸、山藥各20 g，白術(shù)、薏苡仁各15 g，生地黃、廣木香各12 g，茯苓、陳皮、川芎各10 g，甘草6 g。腹脹嚴(yán)重者，加厚樸、枳殼各10 g；干嘔者，加赭石 15 g、砂仁6 g；嘔惡痰涎者，加法半夏、生姜各10 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服，連服3個月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組治療前、治療3個月中醫(yī)證候積分、細(xì)胞免疫功能、營養(yǎng)狀況。①中醫(yī)證候積分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]，根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度，頭暈眼華、神疲乏力、心悸氣短3項主癥采用0、2、4、6評分法，面色無華、手足麻木、懶言、自汗、失眠5項次癥采用0、1、2、3分評分法，總分0～33分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。②細(xì)胞免疫功能。采集患者空腹靜脈血4 mL，分離血清，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+比值。③營養(yǎng)狀況。同上取血，分離血清，采用放射比濁法檢測血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(Hgb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)含量，試劑均購自深圳晶美生物工程有限公司。(2)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[10]，放療的毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ度，統(tǒng)計2組治療期間骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎發(fā)生(Ⅰ～Ⅳ度)率。

1.5 中醫(yī)證候療效 治療3個月，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：第1輯》[8]，根據(jù)中醫(yī)證候積分減少率判斷療效。顯效：中醫(yī)證候明顯改善或消失，中醫(yī)證候積分減少率≥70%；有效：中醫(yī)證候有所改善，70%>中醫(yī)證候積分減少率≥30%；無效：中醫(yī)證候未改善甚至加重，中醫(yī)證候積分減少率<30%。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及治療3個月中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 2組治療前及治療3個月中醫(yī)證候積分比較 分，

由表2可見，治療3個月，2組中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前及治療3個月T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表3。

表3 2組治療前及治療3個月T淋巴細(xì)胞亞群比較

由表3可見，治療3個月，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前(P<0.05)，CD8+低于本組治療前(P<0.05)，且治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前及治療3個月營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 見表4。

表4 2組治療前及治療3個月營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較

由表4可見，治療3個月，2組患者血清Alb、PA、Hgb、TRF高于本組治療前(P<0.05)，且治療組血清Alb、PA、Hgb、TRF均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 2組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

由表5可見，治療組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組中醫(yī)證候療效比較 見表6。

由表6可見，治療組總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.504，P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組。

表6 2組中醫(yī)證候療效比較 例

3 討論

2020年全球新增食管癌患者60萬，其中我國新增高達(dá)32萬；2020年全球食管癌死亡患者54萬，其中我國死亡30萬，我國食管癌新增率、死亡率均占到全球50%以上[11-12]。食管癌早期臨床癥狀較為隱匿，確診時多數(shù)已進(jìn)入中晚期，放化療是其主要的治療手段。食管癌病灶為浸潤性生長特征，中晚期食管管腔更為狹窄，伴有管壁腫脹糜爛、炎癥性痙攣[13]，患者均有不同程度的飲食障礙，放射性食管炎也會增加飲食困難程度，因此食管癌是營養(yǎng)不良發(fā)病率第一位的腫瘤[1]。營養(yǎng)不良會降低癌細(xì)胞對放療的敏感性和精確性，增加治療不良反應(yīng)，進(jìn)而降低療效。腸內(nèi)營養(yǎng)支持是食管癌放化療患者各國指南重點推薦的治療項目，能夠恢復(fù)和維持消化道黏膜結(jié)構(gòu)和功能，改善患者營養(yǎng)狀況，也有利于提高食管癌患者放化療的耐受性，減輕放化療不良反應(yīng)。

食管癌屬中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇，元·朱丹溪《脈因證治·噎膈》有云：“其藁在上，近咽之下……食物難入……名之曰噎；其藁在下，與胃相近，食雖可入，難盡入胃……名之曰膈。”其病機(jī)總屬正氣虛虧，氣血津液運(yùn)行失常，氣、痰、瘀交結(jié)日久所致。癌毒日久，損耗正氣，導(dǎo)致脾胃虛弱，氣血生化乏源[14]。放射線屬“熱邪火毒”，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也會直灼津液，進(jìn)一步耗傷人體陰血正氣，使脾胃功能失調(diào)。兩者均可致脾胃虛弱，氣血虧虛，正氣不固。明·汪綺石《理虛元鑒·治虛有三本》有云：“治虛有三本,肺、脾、腎是也。肺為五臟之天，脾為百骸之母，腎為性命之根，治肺、治脾、治腎，治虛之道畢矣。”治宜益氣養(yǎng)血，健脾滋腎，扶正固本[15]。參芪固本復(fù)元方中黨參性平味甘，可補(bǔ)中益氣，生津養(yǎng)血；黃芪性溫味甘，可益氣固表，補(bǔ)氣升陽，二者可益氣養(yǎng)血，扶正固本，共為君藥。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白術(shù)健脾益氣，山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾潤肺，強(qiáng)腎固精，茯苓健脾和胃，寧心安神，四者可助君藥益氣養(yǎng)血，補(bǔ)肺健脾，強(qiáng)腎固精，共為臣藥。生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，薏苡仁健脾祛濕，廣木香健脾消食，行氣止痛，陳皮理氣和中，燥濕化痰，川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，五者可理氣和中，健脾消食，活血祛瘀，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，諸藥共奏益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎、滋陰溫陽之功。本研究結(jié)果顯示，治療3個月，治療組中醫(yī)證候各項評分及總分均低于對照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效高于對照組(P<0.05)。

免疫功能低下是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，其中細(xì)胞免疫功能紊亂與食管癌病情進(jìn)展明顯相關(guān)[16]。CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞，CD4+為免疫調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞，CD8+為抑制/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，CD4+/CD8+是反映細(xì)胞免疫功能平衡的重要指標(biāo)。相關(guān)研究表明，食管癌患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低，CD8+明顯升高，且降低、升高程度與食管癌臨床分期明顯相關(guān)[17]。調(diào)節(jié)并維持細(xì)胞免疫功能平衡為治療食管癌的關(guān)鍵“靶點”?，F(xiàn)代藥理研究證實，人參主要提取物人參皂苷可通過激活T淋巴細(xì)胞增殖、自然殺傷細(xì)胞活性，改善荷瘤小鼠免疫功能[18]。黃芪多糖可呈劑量依賴性地改善肝癌移植瘤模型小鼠免疫功能，達(dá)到放療增敏效果[19]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)，說明參芪固本復(fù)元方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持能夠改善食管癌放療患者細(xì)胞免疫功能。

食管癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)60%～85%，放射性食管炎、放射性肺炎等并發(fā)癥更會加重其營養(yǎng)風(fēng)險[20]。Alb是由肝實質(zhì)細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，屬于人體內(nèi)源性氨基酸營養(yǎng)源；PA也稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，具有修補(bǔ)組織、運(yùn)載維生素A的作用；Hgb是生物體內(nèi)負(fù)責(zé)運(yùn)載氧的一種特殊蛋白；TRF是由肝細(xì)胞合成的含鐵蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)運(yùn)載內(nèi)源性和外源性鐵。相關(guān)研究表明，食管癌放療患者血清Alb、PA、Hgb、TRF含量明顯低下[21]。谷氨酰胺肽等腸內(nèi)營養(yǎng)液本身就有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能的作用，腸內(nèi)營養(yǎng)支持也可通過保護(hù)腸道結(jié)構(gòu)和功能增強(qiáng)患者營養(yǎng)攝入，這也是對照組治療后營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)Alb、PA、Hgb、TRF得以改善的主要原因?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪多糖能呈劑量依賴性促進(jìn)厭食大鼠胃動素分泌，改善胃腸功能[22]。人參水提物可通過提高血清胃饑餓素含量，改善脾虛模型小鼠胃腸動力[23]。參芪固本復(fù)元方的主要功效為益氣養(yǎng)血，健脾補(bǔ)腎，扶正固本，在改善食管癌放療患者免疫功能的同時，也能減少放射性食管炎、放射性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，更有利于患者營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，進(jìn)而改善營養(yǎng)狀況。本研究結(jié)果顯示，治療組患者骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管炎發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，血清Alb、PA、Hgb、TRF含量高于對照組(P<0.05)。

綜上所述，參芪固本復(fù)元方聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療食管癌放療氣血虧虛證患者，可能通過改善其細(xì)胞免疫功能、相關(guān)營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)等途徑，達(dá)到減輕放療毒副反應(yīng)、緩解患者中醫(yī)癥狀、提高中醫(yī)證候療效的目的。但本研究觀察時間較短，缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究，也缺乏參芪固本復(fù)元方影響細(xì)胞免疫功能、營養(yǎng)狀況可能作用機(jī)制的深入分析，仍需后續(xù)進(jìn)一步完善。