雷有峰

摘 要 結(jié)核病已成為全球范圍內(nèi)死亡率最高的傳染性疾病。我國結(jié)核病患者數(shù)在全球位列第二。全面掌握抗結(jié)核藥物的藥物相互作用非常重要，可提高此類藥物的合理用藥水平。本文概要介紹一、二線抗結(jié)核藥物的作用機制和藥物相互作用，并就抗結(jié)核藥物的合理用藥提出了幾點建議。

關(guān)鍵詞 抗結(jié)核藥物 藥物相互作用 合理用藥

中圖分類號：R978.3； R969 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）21-0016-03

Interaction and rational use of antituberculosis drugs

LEI Youfeng

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis has become the deadliest infectious disease worldwide. The number of tuberculosis patients in China ranks second in the world. It is very important to fully understand the interaction of antituberculosis drugs， which can improve the level of rational drug use. In this paper， the mechanism of action and drug interaction of first- and second-line antituberculosis drugs were briefly introduced and some suggestions on their rational use were proposed.

KEy wORDS antituberculosis drugs； drug-drug interactions； rational use of drugs

根據(jù)WHO《2019年全球結(jié)核病報告》[1]，2018年全球共有潛伏性結(jié)核分枝桿菌（以下簡稱“結(jié)核桿菌”）感染者約17億人，截至2018年底已發(fā)現(xiàn)有1 000多萬結(jié)核病患者。全球有30個結(jié)核病高負擔國家，我國也是其中之一，結(jié)核病患者數(shù)位列全球第二，同時也是全球27個耐藥肺結(jié)核嚴重流行的國家之一，每年新發(fā)耐藥肺結(jié)核患者約12萬人，其中廣泛耐藥肺結(jié)核患者近0.9萬人。造成結(jié)核病耐藥的最主要原因是對結(jié)核病治療的不規(guī)范，如聯(lián)合用藥的不合理、不恰當，二線抗結(jié)核藥物的使用不當，以及新的抗結(jié)核藥物的研發(fā)嚴重滯后等。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等是結(jié)核病的常用治療藥物，但現(xiàn)結(jié)核桿菌對這些藥物都已出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[2]。對結(jié)核病，一經(jīng)確診就應予以及時治療，合理的藥物治療是阻斷結(jié)核病傳播的有效措施，也是最終治愈疾病的根本保障。

根據(jù)抗結(jié)核藥物的特性、安全性和臨床療效，WHO將抗結(jié)核藥物分為一線和二線藥物，應首選一線抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，而二線抗結(jié)核藥物由于不良反應較大、療效不甚明顯，主要用于對一線抗結(jié)核藥物已產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病治療。

1 一線抗結(jié)核藥物的藥物相互作用

1.1 異煙肼

異煙肼為肝臟細胞色素P450（cytochrome P450， CYP）抑制劑，其屬前體藥物，需在體內(nèi)經(jīng)過氧化氫酶/過氧化物酶激活，激活后的產(chǎn)物能干擾分枝菌酸的合成，從而產(chǎn)生抗菌作用[3]。異煙肼與含多價金屬離子的藥物如三硅酸鎂、氫氧化鋁、硫酸亞鐵等會在胃腸道內(nèi)形成螯合物，從而影響吸收，降低療效，故應避免同時服用；與維生素B6會發(fā)生縮合反應，從而降低療效，故也不可同時服用[4]。異煙肼可使苯妥英鈉和哌替啶在體內(nèi)失去活性，毒性反應增強；還可抑制卡馬西平、口服抗凝藥物的代謝，使它們血藥濃度升高而出現(xiàn)毒性反應[4]。異煙肼與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時，異煙肼在肝內(nèi)的代謝和排泄增加，致使血藥濃度下降而影響療效[4]。

1.2 利福霉素類藥物

利福霉素類藥物包括利福平、利福噴丁和利福布汀，它們均是CYP3A4強誘導劑。其中，利福平的抗結(jié)核桿菌作用最強，其能通過特異性地抑制結(jié)核桿菌DNA依賴的RNA多聚酶而干擾mRNA合成，從而影響結(jié)核桿菌的生長和繁殖，最終導致結(jié)核桿菌死亡[5]。利福霉素類藥物與三唑類抗真菌藥物存在嚴重的藥物相互作用，故這兩類藥物不可聯(lián)用；與華法林、地高辛、降血壓藥物等心血管疾病用藥和磺酰脲類降血糖藥物也存在明顯的相互作用，聯(lián)用時須動態(tài)監(jiān)測患者的血壓和血糖水平[6]。利福平與抗癲癇藥物（如苯巴比妥、苯妥英等）、辛伐他汀聯(lián)用會使這些藥物的血藥濃度顯著下降，甚至喪失療效[7]。

1.3 乙胺丁醇

乙胺丁醇是一種阿拉伯糖類似物，其能通過抑制阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶而阻斷阿拉伯糖基被整合至結(jié)核桿菌細胞壁中，從而干擾細胞壁的生物合成，破壞細胞壁的整體結(jié)構(gòu)，最終導致結(jié)核桿菌死亡[8-9]。乙胺丁醇與乙硫異煙胺聯(lián)用會增加不良反應；含氫氧化鋁的抗酸劑因可抑制乙胺丁醇的吸收，故建議在服用乙胺丁醇后至少4 h后再服用抗酸劑[10]。乙胺丁醇與氨基糖苷類抗生素等神經(jīng)毒性藥物聯(lián)用會使神經(jīng)毒性疊加，大大提高視神經(jīng)炎或周圍神經(jīng)炎的發(fā)生概率[10]。

1.4 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺又名異煙酰胺，其為煙酰胺類似物，能通過被結(jié)核桿菌細胞內(nèi)的吡嗪酰胺酶代謝成吡嗪酸，從而干擾結(jié)核桿菌代謝，最終導致結(jié)核桿菌死亡[11]。吡嗪酰胺在酸性條件下的結(jié)核桿菌殺滅作用最顯著，在中性或堿性環(huán)境中則幾乎沒有抗菌活性[12]。吡嗪酰胺與別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒或磺吡酮聯(lián)用時會使血尿酸水平升高，從而降低這些抗痛風藥物的療效；與煙酰胺聯(lián)用會增加不良反應[13]。吡嗪酰胺與環(huán)孢素聯(lián)用時會使環(huán)孢素的血藥濃度下降，故此兩藥聯(lián)用時需監(jiān)測它們的血藥濃度，以調(diào)整藥物劑量；與利尿劑、小劑量阿司匹林或煙酸等聯(lián)用可加重尿酸潴留[14]。

1.5 鏈霉素

鏈霉素屬于氨基糖苷類抗生素，其能通過與結(jié)核桿菌RNA結(jié)合，從而干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成，破壞結(jié)核桿菌細胞膜的完整性，最終抑制或殺滅結(jié)核桿菌[15]。鏈霉素與紅霉素、氯霉素、萬古霉素、順鉑、阿司匹林、吲哚美辛、氯喹、呋塞米、堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）、甘露醇、兩性霉素B、黏菌素、多黏菌素、頭孢菌素類抗生素或其他氨基糖苷類抗生素聯(lián)用或先后使用時的毒性反應增加；與神經(jīng)肌肉阻滯藥（如肌肉松弛劑、全身麻醉藥、安眠藥等）聯(lián)用可導致呼吸麻痹、呼吸停止；與口服抗凝藥物聯(lián)用，會增強抗凝藥物的抗凝作用[14]。

2 二線抗結(jié)核藥物的藥物相互作用

氟喹諾酮類藥物的藥物相互作用弱，服用1 ～ 3 h后起效，但它們與制酸劑或含有金屬離子的藥物聯(lián)用時吸收會減少，故在與質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或鋁碳酸鎂等藥物聯(lián)用時，服藥時間應間隔2 h以上[16]。丙硫異煙胺為異煙酸衍生物，主要用于初治失敗的結(jié)核病治療。丙硫異煙胺單獨使用極易導致耐藥性，與乙硫異煙胺存在交叉耐藥性，但與異煙肼一般無交叉耐藥性，且對耐氨基糖苷類抗生素和異煙肼患者仍有效[2]。卡那霉素因耳毒性、腎毒性等而不宜長期使用，現(xiàn)已被第三代氨基糖苷類抗生素阿米卡星所替代。美國胸科學會將阿米卡星列為耐多藥結(jié)核桿菌感染的主要治療藥物，但因阿米卡星的血藥濃度較低，故實際使用時應根據(jù)患者狀況適當調(diào)整劑量，避免出現(xiàn)療效不理想或耐藥現(xiàn)象[17]。需注意的是，阿米卡星長期使用可使患者視神經(jīng)受損。卷曲霉素為多肽類抗生素，用藥后能在短時間內(nèi)達到有效血藥濃度，迅速殺滅結(jié)核桿菌，且導致耐藥的可能性也較阿米卡星低[18]。卷曲霉素可與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，療效顯著，且其對耐氨基糖苷類抗生素的耐藥菌株仍有效，是復治、難治和耐多藥結(jié)核病的首選用藥[2]。不過，若使用不當，卷曲霉素也可導致患者出現(xiàn)聽力減退、蛋白尿和低鉀血癥[19]。

氨硫脲能阻止結(jié)核桿菌核酸的產(chǎn)生，且與結(jié)核桿菌感染患者體內(nèi)的銅離子結(jié)合后會形成一種活性復合物，由此抑制結(jié)核桿菌耐藥性基因的激活，降低其耐藥發(fā)生率[20]。帕司煙肼是異煙肼和對氨基水楊酸的化學結(jié)合物，不良反應小，耐藥發(fā)生率低，主要通過阻止異煙肼乙?；瘉硌娱L異煙肼在體內(nèi)的作用時間，從而增強療效，臨床上用于各類結(jié)核病的治療，亦用于長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑所引發(fā)的結(jié)核桿菌感染或復發(fā)的治療[11]。利奈唑胺是一種人工合成的噁唑烷酮類抗生素，其不會影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，具有較強的組織穿透性，且不良反應較少，臨床上最早用于革蘭陽性球菌感染所導致的感染性疾病治療[21]，被《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第48版）》推薦用于耐多藥肺結(jié)核的治療[22]。利奈唑胺具有單胺氧化酶抑制活性，與腎上腺素能藥物同服可引起可逆性血壓升高；與5-羥色胺能藥物聯(lián)用，應注意5-羥色胺綜合征的發(fā)生。但利奈唑胺與華法林、苯妥英、氨曲南、慶大霉素和右美沙芬等均無藥物相互作用[15]。

3 抗結(jié)核藥物的合理用藥

3.1 堅持早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量和全程的化療原則

結(jié)核病治療常常采用聯(lián)合用藥的方法，即合理使用兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物進行治療，協(xié)同作用，增強療效，同時減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，達到最佳的治療效果。當結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性后，就要重新設計治療方案，此時依然需要聯(lián)用兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物，以增強療效，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，并將不良反應控制在患者可耐受的范圍內(nèi)。在聯(lián)合用藥過程中，藥師應及時對患者進行用藥監(jiān)護和指導，讓其知曉治療方案和服藥方法，以及聯(lián)合用藥時需注意的問題和相關(guān)禁忌[23]。例如，在服用異煙肼、利福平、利福噴丁時，為了達到有效血藥濃度和最佳療效，要提醒患者空腹服用；在服用異煙肼、吡嗪酰胺后，為了避免肝損害，要告知患者定期接受肝功能檢查；在服用異煙肼時，應盡量避免與含有鋁、鎂、鈣的制劑和食物同服，以免影響異煙肼的吸收。此外，在服藥期間，為了避免發(fā)生更多的不良反應，建議不飲酒、不喝茶等。

3.2 規(guī)范用藥期限，提高治療效果

對于結(jié)核病治療，應根據(jù)患者病情制定個體化的治療方案，規(guī)范用藥期限，以保證達到最佳的治療效果。肺結(jié)核的標準治療包括2個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)療法，以及隨后4個月的利福平和異煙肼治療。肺外結(jié)核病和播散性結(jié)核病治療則需要更長期的用藥：淋巴結(jié)結(jié)核，6個月；關(guān)節(jié)或骨結(jié)核，9個月；中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，12個月。對于單耐利福平或異煙肼的肺結(jié)核患者，可以氟喹諾酮類藥物（莫西沙星、左氧氟沙星等）替代，并延長治療時間。耐多藥結(jié)核病患者應在?？漆t(yī)院接受治療[24]。

3.3 客觀認識藥物不良反應，堅定疾病治愈的信心

對于藥物不良反應，藥師應在開始治療前即向患者說明相關(guān)事宜并予以正確的指導（如服用利福平后糞便會呈現(xiàn)紅色等），避免因不良反應而使患者產(chǎn)生恐慌心理，進而自主停藥，導致治療效果不理想。藥師在對患者進行用藥監(jiān)護和指導過程中，要提醒患者注意自己身體的變化情況，并督促其定期接受肝和腎功能、血象、視力和聽力等檢查，及時發(fā)現(xiàn)和解決問題，積極疏導患者的消極情緒，讓患者能夠客觀、正確地認識藥物不良反應，堅定疾病治愈的信心。

在接受異煙肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺四聯(lián)療法的患者中，約4% ～ 9%的患者會出現(xiàn)嚴重不良反應，此時需要更改治療方案。不過，大多數(shù)患者的不良反應程度較輕微，如胃腸道反應（惡心、嘔吐）、皮疹等。約2.4%的患者出現(xiàn)嚴重肝損害（肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常范圍上限的3 ～ 5倍以上），須暫停治療[25]。對于這些患者，可待其肝轉(zhuǎn)氨酶水平恢復正常后，再逐一重新開始服用4種抗結(jié)核藥物，從而識別出造成患者肝損害的藥物并予以替代。乙胺丁醇可致患者出現(xiàn)罕見的視神經(jīng)瘤（發(fā)生率<1%），建議患者每隔4周接受1次眼科檢查。使用異煙肼治療的某些患者（如吡啶醇缺乏癥、存在明顯的多發(fā)性神經(jīng)病變和處于妊娠期的患者等）易發(fā)生神經(jīng)病變，可通過加服吡啶醇50 mg/d來預防[26]。吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄，使尿酸水平升高，導致痛風發(fā)作，此時需對癥治療[22]。只有在患者腎衰竭的情況下，吡嗪酰胺才需調(diào)整劑量[27]。

4 結(jié)語

目前，我國結(jié)核病患者數(shù)呈每年遞增的趨勢。結(jié)核病嚴重危害人類的生命健康，是全球主要的傳染病死因之一[28]。結(jié)核病是一種慢性病，其治療用藥復雜、周期長，且易產(chǎn)生耐藥性。我國結(jié)核病住院患者平均每日使用抗結(jié)核藥物達5種之多，不合理用藥問題較突出。因此，全面掌握抗結(jié)核藥物的藥物相互作用情況非常重要。醫(yī)師和藥師應加強合作和交流，藥師需下病房參與病例討論、處方分析等活動，并通過線上、線下多種途徑提供抗結(jié)核藥物的最新研究進展和合理用藥的相關(guān)知識，使更多的醫(yī)師認識到合理用藥的重要性，不斷完善和提高合理用藥水平，制定最優(yōu)治療方案，提高治愈率和減少繼發(fā)耐藥。在結(jié)核病治療中，建議盡可能使用復合制劑，預防單一用藥或其他不合理用藥所導致的耐藥結(jié)核病的發(fā)生，同時提高患者的治療依從性，提高治療效果。

參考文獻

[1] WHO. Global tuberculosis report 2019 [EB/OL]. （2019-10-15） [2021-04-12]. https：//www.who.int/publications-detailredirect/global-tuberculosis-report-2019.

[2] 高丹丹. 抗結(jié)核藥物的研究進展[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報， 2020， 41（7）： 882-885.

[3] Vilchèze C， Wang F， Arai M， et al. Transfer of a point mutation in Mycobacterium tuberculosis inhA resolves the target of isoniazid [J]. Nat Med， 2006， 12（9）： 1027-1029.

[4] 文海棠. 異煙肼聯(lián)用常見藥物的相互作用與合理性[J]. 中國藥業(yè)， 2015， 24（8）： 79-80.

[5] 全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試專家委員會. 2014全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試指導：內(nèi)科學[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2013： 646-648.

[6] 肖桂榮， 張瑩， 馬晴， 等. 國內(nèi)外結(jié)核病診療指南中關(guān)于抗結(jié)核藥物相互作用管理的分析[J]. 華西醫(yī)學， 2015， 30（5）： 954-958.

[7] Niemi M， Backman JT， Fromm MF， et al. Pharmacokinetic interactions with rifampicin： clinical relevance [J]. Clin Pharmacokinet， 2003， 42（9）： 819-850.

[8] Chatterjee D. The mycobacterial cell wall： structure， biosynthesis and sites of drug action [J]. Curr Opin Chem Biol， 1997， 1（4）： 579-588.

[9] Jankute M， Grover S， Rana AK， et al. Arabinogalactan and lipoarabinomannan biosynthesis： structure， biogenesis and their potential as drug targets [J]. Future Microbiol， 2012， 7（1）： 129-147.

[10] Ethambutol [J]. Tuberculosis （Edinb）， 2008， 88（2）： 102-105.

[11] 王彥明， 欒思睿， 周辛波， 等. 抗結(jié)核藥物的現(xiàn)狀與研究進展[J]. 臨床藥物治療雜志， 2018， 16（4）： 9-13； 22.

[12] Gumbo T， Dona CS， Meek C， et al. Pharmacokineticspharmacodynamics of pyrazinamide in a novel in vitro model of tuberculosis for sterilizing effect： a paradigm for faster assessment of new antituberculosis drugs [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（8）： 3197-3204.

[13] 李陽， 吳瓊. 吡嗪酰胺治療肺結(jié)核的研究進展[J]. 實用藥物與臨床， 2021， 24（8）： 752-756.

[14] 林光明. 抗結(jié)核藥物的相互作用[J]. 醫(yī)藥導報， 2000， 19（1）： 32-33.

[15] 中國防癆協(xié)會. 耐藥結(jié)核病化學治療指南（2019年簡版）[J]. 中國防癆雜志， 2019， 41（10）： 1025-1073.

[16] Blumberg HM， Burman WJ， Chaisson RE， et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/ Infectious Diseases Society of America： treatment of tuberculosis [J]. Am J Respir Crit Care Med， 2003， 167（4）： 603-662.

[17] 李志敏. 抗結(jié)核藥物的研究進展[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2012（9）： 562.

[18] Ho YI， Chan CY， Cheng AF. In-vitro activities of aminoglycoside-aminocyclitols against mycobacteria [J]. J Antimicrob Chemother， 1997， 40（1）： 27-32.

[19] Arnold A， Cooke GS， Kon OM， et al. Adverse effects and choice between the injectable agents amikacin and capreomycin in multidrug-resistant tuberculosis [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（9）： e02586-16.

[20] 郭曉紅， 李一鳴. 肺結(jié)核一線抗結(jié)核藥物治療的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述， 2021， 27（5）： 948-951； 956.

[21] 鄒廣順， 劉輝. 利奈唑胺治療耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核的療效和安全性[J]. 中國醫(yī)藥指南， 2021， 19（6）： 96-97.

[22] Gilbert DN， Chambers HF， Eliopoulos GM， 等. 熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第48版）[M]. 范洪偉， 主譯.北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社， 2019： 140-147.

[23] 代景麗. 對結(jié)核病患者用藥監(jiān)護和指導的體會[J]. 中國實用醫(yī)藥， 2015， 10（19）： 282-283.

[24] Schaberg T， Bauer T， Brinkmann F， et al. S2k-leitlinie： tuberkulose im erwachsenenalter [J]. Pneumologie， 2017， 71（6）： 325-397.

[25] Gülbay BE， Gürkan OU， Yildiz OA， et al. Side effects due to primary antituberculosis drugs during the initial phase of therapy in 1 149 hospitalized patients for tuberculosis [J]. Respir Med， 2006， 100（10）： 1834-1842.

[26] WHO. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis， 2016 update [EB/OL]. （2016-09-16） [2021-04-12]. https：//apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1061087/retrieve.

[27] Suárez I， Fünger SM， Kr？ger S， et al. The diagnosis and treatment of tuberculosis [J]. Dtsch Arztebl Int， 2019， 116（43）： 729-735.

[28] 中國防癆協(xié)會. 結(jié)核病領域研究進展（2020年度）[J]. 中國防癆雜志， 2021， 43（1）： 6-11.