王 艷，張美英

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，南昌 330006)

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。心血管并發(fā)癥是T2DM患者的第一大死因[1]，其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)尤為兇險(xiǎn)。對(duì)于合并神經(jīng)病變的T2DM患者，因其感覺(jué)神經(jīng)異常，可出現(xiàn)無(wú)痛性心肌梗死，其病死率更是高于一般人群[2]。目前診斷AMI除臨床表現(xiàn)外，主要依靠心電圖、心肌酶譜、冠狀動(dòng)脈造影。雖然這些指標(biāo)診斷心肌梗死的特異度高，但對(duì)于早期診斷，尤其在不具備條件的社區(qū)醫(yī)院、診所等不便實(shí)行，且對(duì)于無(wú)癥狀者不會(huì)常規(guī)檢查以上指標(biāo)。因此探討T2DM患者發(fā)生AMI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，尋找簡(jiǎn)便易行的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是一種通過(guò)檢測(cè)血常規(guī)即可獲取的炎癥指標(biāo)。NLR被認(rèn)為可預(yù)測(cè)糖尿病腎病[3]、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變[4]、糖尿病下肢血管病變[5]等多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。此外，GABBASOV等[6]發(fā)現(xiàn),NLR亦可預(yù)測(cè)T2DM并冠心病患者支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。目前NLR與T2DM患者首次AMI的發(fā)生相關(guān)研究少見(jiàn)發(fā)表，本研究旨在評(píng)估冠狀動(dòng)脈造影前NLR對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI的預(yù)測(cè)價(jià)值，為NLR用于指導(dǎo)臨床早期發(fā)現(xiàn)T2DM患者首發(fā)AMI提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)抽取2015年8月至2020年6月于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影的T2DM患者146例，根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為2組：冠脈正常組(A組)75例，男37例，女38例，年齡(57.72±10.22)歲；AMI組(B組)71例，男61例，女10例，年齡(59.46±10.63)歲。T2DM：符合 1999 年WHO 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；AMI：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布的急性非ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)。臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):ChiCTR2000033755。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡30～80歲；2)臨床確診為T(mén)2DM；3)冠脈造影提示冠脈正?；駻MI。本研究納入的AMI患者冠脈造影提示以下①—③項(xiàng)中的至少1項(xiàng)，包括或不包括第④項(xiàng)：①右冠狀動(dòng)脈急性閉塞或狹窄大于75%；②前降支急性閉塞或狹窄大于75%；③回旋支急性閉塞或狹窄大于75%；④左冠狀動(dòng)脈主干急性閉塞或狹窄大于50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷等急性代謝紊亂疾病者；2)1型糖尿病、妊娠糖尿病、妊娠、哺乳期婦女；3)其他嚴(yán)重心腦血管疾病如，既往有過(guò)腦卒中史、陳舊性心肌梗死、心功能Ⅲ級(jí)、周?chē)芩ㄈ约膊。?)嚴(yán)重肝腎功能不全者；5)肝炎、結(jié)核、血液病、風(fēng)濕免疫性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤及放化療患者；6)近3個(gè)月有感染、發(fā)熱、消化道出血等疾病及手術(shù)史者；7)近期服用過(guò)免疫抑制劑或其他影響中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的藥物者。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料

包括性別、年齡、既往病史、介入治療及外科手術(shù)史、近期用藥史、吸煙飲酒史等。

1.2.2 血液生化指標(biāo)

所有入組患者入院第一次的各血液生化檢驗(yàn)結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)，并計(jì)算NLR(NLR=NC/LC)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR=PLT/LC)，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、尿素(UREA)、血清肌酐(SCr)、尿酸(SUA)。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血常規(guī)(WBC、NC、LC、PLT)，采用酶法測(cè)定FPG、TC、TG、eGFR、SCr、SUA，高壓液相法測(cè)定HbA1c，化學(xué)沉淀法測(cè)定HDL-C及LDL-C。

1.2.3 影像檢查資料

心電圖診斷報(bào)告和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果。選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)由兩位以上具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)師完成操作并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料及血液生化指標(biāo)的比較

T2DM患者146名，其中冠脈造影正常者(A組)75例，急性心肌梗死者(B組)71例。2組年齡、高血壓史、LC、PLT、PLR、TC、TG、SUA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組的男性比例、吸煙史、飲酒史比例、WBC、NC、NLR、HbA1c、FPG、LDL-C、UEAR、SCr水平均明顯高于A組，而HDL-C、eGFR明顯低于A組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 一般資料及血液生化指標(biāo)的比較

2.2 NLR與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與年齡、WBC、NC、PLR、FPG、UREA、SCr呈正相關(guān)(P<0.05)，與LC、HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NLR與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 T2DM患者首發(fā)AMI的單因素及多因素二元Logistic回歸分析

以是否發(fā)生AMI為因變量，性別、年齡、高血壓史、吸煙史、飲酒史、WBC、NC、LC、NLR、PLT、PLR、HbA1c、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、eGFR、UREA、SCr、SUA為自變量進(jìn)行單因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示男性、吸煙史、飲酒史、WBC、NC、NLR、HbA1c、FPG、LDL-C、UREA、SCr是T2DM患者首發(fā)AMI的危險(xiǎn)因素，而HDL-C、eGFR是T2DM患者首發(fā)AMI的保護(hù)因素，見(jiàn)表3。多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)WBC、NLR、HbA1c升高是T2DM患者首發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高HDL-C、eGFR是獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 T2DM患者首發(fā)AMI的單因素二元Logistic回歸分析

表4 T2DM患者首發(fā)AMI的多因素二元Logistic回歸分析

2.4 WBC、NLR、HbA1c預(yù)測(cè)T2DM患者首發(fā)AMI的ROC曲線

繪制WBC、NLR、HbA1c對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線(圖1)。3個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.864、0.813、0.717，提示W(wǎng)BC、NLR、HbA1c的升高對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI均具有一定的預(yù)測(cè)效能,見(jiàn)表5。其中NLR的約登指數(shù)最大值為0.573，此時(shí)NLR值為3.221 7，敏感度為0.746，特異度為0.827。敏感度、特異度均較好。故NLR預(yù)測(cè)T2DM患者首發(fā)AMI的最佳界值為3.221 7。

1-特異性

表5 WBC、NLR、HbA1c對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI的預(yù)測(cè)分析

3 討論

糖尿病是AMI的重要危險(xiǎn)因素，合并有糖尿病神經(jīng)病變的患者可出現(xiàn)無(wú)痛性心肌梗死，此類(lèi)患者常因無(wú)明顯癥狀，未能及時(shí)至有條件的醫(yī)院進(jìn)行AMI相關(guān)篩查。因此尋找簡(jiǎn)便易行的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI的早期發(fā)現(xiàn)極為重要。炎癥標(biāo)志物NLR近年來(lái)受到多學(xué)科學(xué)者的關(guān)注，被發(fā)現(xiàn)與多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

NLR升高的本質(zhì)是NC的升高，LC可表現(xiàn)為正常、降低或輕度升高。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的2個(gè)主要亞型。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生具有強(qiáng)細(xì)胞毒性的活性氧基團(tuán)，其產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)和釋放的基質(zhì)降解蛋白酶可加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，損傷血管，參與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展，可促進(jìn)斑塊的侵蝕、破潰[9]。而不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂是導(dǎo)致AMI的最主要原因。

T2DM是一種慢性低度炎癥狀態(tài)。T2DM患者體內(nèi)的白細(xì)胞可由晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)、活性氧、細(xì)胞因子激活，進(jìn)而促進(jìn)AMI的發(fā)生。此外，炎癥發(fā)生時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞被激活并表達(dá)細(xì)胞黏附分子，促使中性粒細(xì)胞緊密黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，不易分離，可造成微循環(huán)血管堵塞。淋巴細(xì)胞減少目前機(jī)制不明。范文博等[10]認(rèn)為淋巴細(xì)胞的減少與促炎因子的釋放和缺血性損傷有關(guān)。THOMSON等[11]認(rèn)為淋巴細(xì)胞減少與應(yīng)激引起的皮質(zhì)醇水平增高有關(guān)。他們的研究發(fā)現(xiàn)AMI患者的皮質(zhì)醇水平較非心梗者顯著升高，LC較非心梗患者減少。OTTON等[12]則發(fā)現(xiàn)血糖控制不佳的糖尿病可通過(guò)一種涉及線粒體和促凋亡基因表達(dá)增加的機(jī)制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。這可能與血糖控制不佳所致AGEs增多有關(guān)。

國(guó)內(nèi)張欽怡等[13]研究顯示,NLR對(duì)T2DM合并急性冠脈綜合征(ACS)患者病情的發(fā)生發(fā)展有一定的提示作用。KIM等[14]將T2DM患者依據(jù)NLR水平分層分析，結(jié)果顯示NLR高的T2DM患者慢性冠狀動(dòng)脈疾病、ACS的患病率均高于NLR低的組別。而先前臺(tái)灣的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者缺血性大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加與高水平的NLR、NC有關(guān)，該研究還發(fā)現(xiàn)LC的升高與T2DM患者缺血性大血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)[15]。本研究中T2DM首發(fā)AMI組冠脈造影前NLR、NC水平顯著高于單純T2DM組，而LC低于單純T2DM組。單因素二元Logistic回歸分析提示NLR、NC的升高與T2DM患者首發(fā)AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)；多因素回歸分析進(jìn)一步表明即使在校正其他混雜因素后，NLR水平的變化仍與T2DM患者首次AMI的發(fā)生密切相關(guān)，是T2DM患者首發(fā)AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其β=1.306，OR值為3.691(95%CI：1.181～11.539)，即NLR水平越高，AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。NLR預(yù)測(cè)T2DM患者首發(fā)AMI的AUC為0.813，最佳截點(diǎn)為3.221 7，敏感性為0.746，特異性為0.827。提示NLR對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI具有一定的預(yù)測(cè)效能，當(dāng)NLR超過(guò)3.221 7時(shí)，應(yīng)警惕AMI的發(fā)生。

在張欽怡等[13]的研究中，DM并ACS患者的FPG、WBC、NLR水平顯著高于單純DM組，Logistic回歸分析顯示LDL-C、FPG、NLR是DM患者并發(fā)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳旼[16]的研究亦提示W(wǎng)BC、NLR、NC、LDL-C、TC是ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-c、LC是ACS的獨(dú)立保護(hù)因素。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為NLR、WBC的升高均對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示W(wǎng)BC與NLR對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI的預(yù)測(cè)效能相近?？紤]NLR綜合了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞對(duì)系統(tǒng)的反應(yīng)，受檢測(cè)過(guò)程細(xì)胞的物理破壞影響較WBC小，因此作為T(mén)2DM患者首發(fā)AMI的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，NLR優(yōu)于WBC。不同的是，以上研究并未探討HbA1c與ACS的相關(guān)性，而本研究中HbA1c被發(fā)現(xiàn)是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)合FPG亦是AMI的危險(xiǎn)因素，這提示長(zhǎng)期的血糖控制不佳及血糖一過(guò)性的升高，均可增加AMI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究結(jié)果并不能排除血糖應(yīng)激性升高的影響。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高HDL-C具有一定的保護(hù)作用，這可能與HDL-C的心血管保護(hù)作用有關(guān)。而本研究關(guān)于高eGFR的保護(hù)作用與GREENSLADE等[17]的研究結(jié)果類(lèi)似，他們認(rèn)為eGFR的降低是ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能是eGFR的下降與體內(nèi)炎癥物質(zhì)的代謝、微循環(huán)血液灌注、RAAS系統(tǒng)的激活等有關(guān)。

本研究中B組吸煙、飲酒及男性比例均顯著高于A組，回歸分析顯示吸煙、飲酒及性別是AMI的危險(xiǎn)因素，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雌激素可使NO等血管活性物質(zhì)合成增加，具有抗AS的功能，女性在更年期尤其是絕經(jīng)后心血管疾病發(fā)生率明顯升高[18]。另一方面，我國(guó)成年男性的吸煙率高達(dá)52.9%。研究表明吸煙與T2DM患者多種糖尿病急慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[19]。煙草所含的多種有害物質(zhì)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥、血栓形成等，與ACS的發(fā)生密切相關(guān)[20]。此外，大多數(shù)研究認(rèn)為酒精對(duì)包括AMI在內(nèi)的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響與劑量有關(guān)[21]?？紤]現(xiàn)實(shí)中飲酒常與吸煙同時(shí)出現(xiàn)在同一研究對(duì)象身上，因此筆者推測(cè)男性更容易發(fā)生AMI，這可能與男性吸煙、飲酒比例較高而雌激素水平較低有關(guān)。

本研究的不足與展望：1)本研究是一個(gè)回顧性研究，無(wú)法推測(cè)NLR與T2DM患者并發(fā)AMI的因果關(guān)系。2)本研究樣本量較小，未能將NLR與CRP、肌鈣蛋白Ⅰ等對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行對(duì)比，未來(lái)的研究需增加樣本量，并將單獨(dú)NLR、CRP、肌鈣蛋白I以及三者的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行對(duì)比研究。3)由于NC,LC正常范圍值較寬，NLR值波動(dòng)范圍大，NLR目前無(wú)明確的正常范圍。未來(lái)研究或可關(guān)注NLR較個(gè)體正?；€上升的差異值對(duì)T2DM患者并發(fā)心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，本研究結(jié)果提示NLR升高對(duì)T2DM患者首發(fā)AMI具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳截點(diǎn)為3.221 7。NLR作為一個(gè)從血常規(guī)即可獲得的綜合性炎癥指標(biāo)，具有檢測(cè)方便、廉價(jià)、易獲取的優(yōu)勢(shì)，可提高患者的依從性，因此監(jiān)測(cè)NLR對(duì)于T2DM患者首發(fā)AMI的早發(fā)現(xiàn)意義重大?？紤]T2DM患者并發(fā)AMI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上需聯(lián)合心電圖、心肌酶譜、冠脈造影等加以確診。