許晶晶，宋 瑩，朱 佩，賈斯達(dá)，姚 懿，袁德山，趙雪燕，李建新，高潤(rùn)霖，楊躍進(jìn)，徐 波，袁晉青

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病的危急重癥，近年來，隨著冠心病患病率的增加，ACS的發(fā)病率也逐年上升，并且發(fā)病年齡呈現(xiàn)明顯的提前趨勢(shì)。提早發(fā)生的ACS被稱為早發(fā)ACS[1],造成ACS患者發(fā)病年齡提前的危險(xiǎn)因素目前尚不十分明確。代謝綜合征是一種嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床癥候群，由多種代謝異常組成，包括肥胖、高甘油三酯(TG)血癥和低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥、糖尿病或空腹血糖升高以及高血壓[2]。目前認(rèn)為，代謝綜合征與早發(fā)冠心病高度相關(guān)，并且其對(duì)早發(fā)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值高于現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素[3]。

男性與女性基礎(chǔ)代謝情況存在較大差異，因此代謝綜合征對(duì)不同性別患者的影響也不同。Meta分析顯示，女性代謝綜合征患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)高于男性，這可能與脂肪分布、脂質(zhì)代謝、激素分泌等病理生理差異相關(guān)[4]。VACCARINO等[5]研究指出，年輕女性患者冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度低于男性患者，但急性心肌梗死的死亡率卻高于男性。根據(jù)性別差異采取更有針對(duì)性的防治措施，有助于降低早發(fā)ACS的發(fā)病率及相關(guān)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[6]。但目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)早發(fā)ACS患者合并代謝綜合征的性別差異，及不同性別患者行冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的預(yù)后情況鮮有報(bào)道。因此，本研究擬通過比較早發(fā)ACS患者合并代謝綜合征的性別差異，并對(duì)不同性別患者PCI治療的遠(yuǎn)期預(yù)后情況進(jìn)行分析，為臨床決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)納入自2013年1—12月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行PCI治療的冠心病患者10 724例。其中ACS患者6431例(包含不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死)。ACS各診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)推薦使用的心肌梗死(myocardial infarction,MI)全球統(tǒng)一定義及《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[7-9]。早發(fā)冠心病的年齡診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性≤50歲，女性≤60歲[10]。排除既往心肌梗死病史、既往PCI史及既往CABG史患者共443例。最終納入早發(fā)ACS患者1558例，其中女性患者404例(女性組)，男性患者1154例(男性組)。本研究獲得本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(項(xiàng)目編號(hào)：2021-1501)。納入患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

按常規(guī)方法置入支架，手術(shù)策略由術(shù)者決定。對(duì)無禁忌證患者，術(shù)前給予口服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg負(fù)荷量，術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈鞘管給予肝素100 U·kg-1，如手術(shù)時(shí)間>1 h再追加3000 U，根據(jù)臨床和病變情況由術(shù)者決定是否應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術(shù)后予阿司匹林100 mg(1 次·d-1)和氯吡格雷75 mg(1 次·d-1)的雙聯(lián)抗血小板治療至少1年。

1.3 資料收集及隨訪

在電子病歷和介入診療記錄中收集患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、介入治療資料等基線資料。由有經(jīng)驗(yàn)的介入術(shù)者及技術(shù)員共同計(jì)算SYNTAX積分[11]，用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度。以上資料來源于阜外醫(yī)院介入導(dǎo)管室及信息中心。分別于患者出院1個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年和5年進(jìn)行隨訪。隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，記錄缺血及出血事件。

1.4 定義

主要心腦血管不良事件(main cardiovascular and cerebrovascular adverse events,MACCE)，包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、支架血栓、靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization,TVR)和卒中。MI參考MI全球統(tǒng)一定義[8，12]。非計(jì)劃TVR被定義為事件驅(qū)動(dòng)的對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療。支架血栓根據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(Academic Research Consortium，ARC)定義[13]，包括確定和很可能的支架內(nèi)血栓形成。出血事件根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)發(fā)布的出血定義[14]，包含BARC2-5型的出血。

代謝綜合征組分包括肥胖、高血壓、糖尿病史、高TG血癥和HDL-C血癥。肥胖為體重指數(shù)(BMI)≥28 kg·m-2；高血壓的定義包括高血壓病史或住院血壓>130/85 mmHg；高TG血癥為TG≥1.7 mmol·L-1；低HDL-C血癥為HDL-C<1.04 mmol·L-1。同時(shí)符合以上3～5個(gè)代謝綜合征組分標(biāo)準(zhǔn)，可判定為代謝綜合征。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

早發(fā)ACS占全部ACS行PCI治療患者的24.2%(1558/6431)，其中男性和女性比例分別為74.1%(1154/1558)和25.9%(404/1558)。與女性組比較：男性組BMI和吸煙比例、血清TG和血尿酸水平、閉塞病變比例、術(shù)前SYNTAX評(píng)分、靶病變和支架數(shù)量、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的發(fā)生率更高(均P<0.05)，高血壓和既往卒中史比例、血清總膽固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率均較低(均P<0.05)。2組非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者用藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較

表1(續(xù))

2.2 早發(fā)ACS患者合并代謝綜合征的性別差異

與女性早發(fā)ACS組相比，男性患者肥胖、高TG血癥和低HDL-C血癥的比例較高(均P<0.05)，而高血壓的比例較低(P<0.001);男性早發(fā)ACS組合并3種以上代謝綜合征組分的比例高于女性組(P<0.001)。結(jié)果見表2。

表2 不同性別早發(fā)ACS患者代謝綜合征情況比較 n(%)

2.3 早發(fā)ACS影響因素分析

多因素logistic回歸分析顯示，代謝綜合征組分中的肥胖(OR=1.650)、高TG血癥(OR=1.592)和低HDL-C血癥(OR=1.707)為男性早發(fā)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而冠心病家族史(OR=1.535)為女性早發(fā)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析不同性別早發(fā)ACS的影響因素

2.4 臨床事件比較

5年長(zhǎng)期隨訪顯示，兩性別組患者的主要心腦血管不良事件(包括全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、TVR、卒中和出血事件)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表4。

表4 不同性別早發(fā)ACS患者5年隨訪不良事件比較 n(%)

多因素COX回歸分析顯示，糖尿病(HR=1.851)、低HDL-C血癥(HR=2.146)和術(shù)前SYNTAX評(píng)分(HR=1.030)是男性早發(fā)ACS患者發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高TG血癥則是女性早發(fā)ACS患者發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.082)，結(jié)果見表5。

表5 多因素COX回歸分析不同性別早發(fā)ACS患者主要不良心腦血管事件的影響因素

3 討論

早發(fā)冠心病患者的動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定，容易出現(xiàn)斑塊破裂進(jìn)而形成血栓，引發(fā)ACS。目前認(rèn)為，ACS患者的臨床特征和預(yù)后存在性別差異，但這些性別特異性差異背后的機(jī)制尚不清楚，尤其對(duì)于早發(fā)ACS。根據(jù)不同性別患者危險(xiǎn)因素、病情特點(diǎn)及預(yù)后的差別進(jìn)行更有針對(duì)性的防治，成為備受關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前，有關(guān)中國(guó)人群早發(fā)ACS的危險(xiǎn)因素及合并代謝異常的性別差異，及其PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的研究相對(duì)較少。

本研究為單中心、大樣本前瞻性隊(duì)列研究，進(jìn)行了5年的長(zhǎng)期隨訪。研究結(jié)果顯示，在全部行PCI治療的ACS患者中，早發(fā)ACS占比24.2%，近四分之一的ACS患者為早發(fā)ACS，ACS發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。不同性別早發(fā)ACS的發(fā)病率一直存在爭(zhēng)議。既往有隊(duì)列研究[15]顯示，女性患者比男性更容易出現(xiàn)胸痛等不適癥狀，進(jìn)而診斷為ACS(37%比27%)。本研究中，男性早發(fā)ACS占比74.1%，女性占比25.9%，與既往研究存在一定差異。此外，本研究顯示，男性與女性患者合并不同的心血管危險(xiǎn)因素，男性患者有更高的BMI及尿酸水平、更高的吸煙率以及較低的HDL-C水平。而女性患者則更多的合并高血壓、TC和LDL-C水平較高。這反映我國(guó)不同性別早發(fā)ACS患者生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和基礎(chǔ)代謝狀況的差異。

吸煙和高尿酸血癥可通過促進(jìn)LDL氧化和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)而出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血小板聚集，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞和STEMI[16-17]。既往研究[18]顯示，ACS患者中女性更易發(fā)生NSTEMI。而本研究發(fā)現(xiàn)，男性早發(fā)ACS患者的冠狀動(dòng)脈病變更重，STEMI比例更高，女性患者則更多的表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛。這可能與男性患者吸煙和高尿酸血癥引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。

代謝綜合征是與心血管疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的一組危險(xiǎn)因素。既往研究[19]表明，患有代謝綜合征的患者，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)女性高于男性，提示代謝綜合征存在性別差異。然而，也有研究[20]指出，代謝綜合征并未對(duì)心血管疾病產(chǎn)生比其各組分更強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，這使得代謝綜合征的臨床效用受到懷疑。本研究結(jié)果顯示，男性早發(fā)ACS患者合并肥胖、高TG血癥和低HDL-C血癥的比例較高，且男性患者合并3個(gè)以上代謝綜合征組分—即符合代謝綜合征診斷的比例顯著高于女性。多因素logistic回歸分析表明，代謝綜合征組分包括肥胖(OR=1.650)、高TG血癥(OR=1.592)和低HDL-C血癥(OR=1.707)是男性早發(fā)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不是女性患者的危險(xiǎn)因素，冠心病家族史是女性早發(fā)ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.535)。提示對(duì)于年輕男性，代謝綜合征與ACS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而年輕女性，代謝綜合征與ACS的相關(guān)性則不明確。對(duì)于女性來說，冠心病家族史對(duì)疾病的發(fā)生可能更為重要。

以往觀點(diǎn)[21]認(rèn)為，女性早發(fā)ACS患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后比男性差。而本研究中，不同性別早發(fā)ACS患者5年的隨訪中，缺血及出血事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這一結(jié)果可能與標(biāo)準(zhǔn)化藥物策略、廣泛使用PCI等技術(shù)治療ACS有關(guān)。此外，本研究還顯示，糖尿病、低HDL-C血癥和術(shù)前SYNTAX評(píng)分是男性早發(fā)ACS患者發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高TG血癥是女性患者M(jìn)ACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示代謝綜合征中的代謝異常組分，以及冠脈病變的嚴(yán)重程度等因素，與患者預(yù)后不良相關(guān)。

本研究具有一定局限性：1)符合早發(fā)ACS診斷的患者1558例，樣本量相對(duì)較??；2)入選患者總體低危，心腦血管不良事件的發(fā)生率較低；3)尚需大規(guī)模研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)早發(fā)ACS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況。

綜上所述，早發(fā)ACS患者的病情及其合并代謝綜合征情況存在性別差異，肥胖、高TG血癥和低HDL-C血癥等代謝異常與男性早發(fā)ACS呈正相關(guān)，而冠心病家族史則與女性早發(fā)ACS呈正相關(guān)。此外，雖然不同性別早發(fā)ACS患者長(zhǎng)期預(yù)后沒有顯著差異，但代謝異常與早發(fā)ACS患者PCI術(shù)后不良事件的發(fā)生相關(guān)。對(duì)于不同性別的患者應(yīng)堅(jiān)持個(gè)體化治療，鼓勵(lì)年輕患者改善生活方式，減輕代謝異常，以期減少早發(fā)ACS的發(fā)生。