宣 睿，賴曉陽，黃竹仙，程峙娟

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院a.內(nèi)分泌代謝科；b.神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是2型糖尿病(T2DM)最常見的慢性并發(fā)癥之一,其最終可導(dǎo)致糖尿病足、潰瘍和截肢，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1]。DPN診斷取決于臨床檢查和神經(jīng)傳導(dǎo)測試，但早期確診率較低，導(dǎo)致越來越多的感覺和運動神經(jīng)纖維在疾病發(fā)生、發(fā)展中不斷受損。因此，為早期診斷DPN尋找一個簡單、可靠的指標尤為重要。DPN是炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、氧化應(yīng)激等多因素共同作用結(jié)果，機制較復(fù)雜，而微血管病變和炎癥過程在DPN早期發(fā)生和發(fā)展有重要作用[2]。中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)作為機體炎癥指標，與癌癥、心血管疾病、糖尿病微血管并發(fā)疾病有密切關(guān)系[3-4]。NLR與DPN間關(guān)系研究較少，本文通過檢測T2DM患者及合并DPN患者血清NLR水平探討其與DPN之間的潛在關(guān)系，為臨床醫(yī)生早期診斷、預(yù)防及治療DPN提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2019年3月至2020年4月收治的單純T2DM患者120例為DM組，其中男84例，女36例；平均年齡(65.06±6.50)歲。T2DM合并周圍神經(jīng)病變患者120例為DPN組，其中男68例，女52例；平均年齡(65.57±6.10)歲。本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者和(或)家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1)DM組患者為初次確診，均符合2017年《中國2型糖尿病防治指南》推薦的診斷標準[5]，不合并其他并發(fā)癥；2)DPN組符合DPN診斷標準[6]：符合糖尿病診斷標準；肢體感覺異常，如螞蟻行走感、麻木、針刺樣疼痛、冷覺反應(yīng)減退；腱反射減退或消失；神經(jīng)傳導(dǎo)及肌電圖異常。排除標準：1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿??；2)非糖尿病導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變；3)正在使用對研究指標有影響藥物，如糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、甲狀腺激素類等藥物；4)合并其他疾病，如肝臟疾病、惡性腫瘤及其他感染性疾病者；5)吸煙及酗酒者。

1.3 檢測指標與方法

記錄患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病家族史、既往史及身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等。所有入選患者均于入院次日清晨采集空腹8～10 h靜脈血，其中血常規(guī)檢驗使用2 mL EDTA抗凝全血，生化、免疫學(xué)指標檢驗使用分離膠管采集全血5 mL，3000 r·min-1離心10 min，分離血清。使用Syemex XN-1000血液分析儀進行外周血細胞計數(shù)[包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)等]；使用Beckman Coulter AU5831生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹葡萄糖(FPG)、2 h葡萄糖(2 hPG)水平、肌酐(Cr)、尿微量白蛋白(mAlb)；使用Roche Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測空腹胰島素(FinS)、空腹C肽(CP)；使用Bio-Rad VARIANT Ⅱ測定儀采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1C)。以上試劑、校準品、質(zhì)控品和耗材均為原廠配套產(chǎn)品。根據(jù)檢測數(shù)據(jù)計算NLR、體重指數(shù)(BMI)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，BMI=體重(kg)/身高(m)2，HOMA-IR=FPG×FinS/22.5。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料及檢測指標比較

與DM組比較，DPN組FPG、2 hPG、mAlb、N、NLR、TG值顯著升高，L值顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其余指標2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料及檢測指標比較

2.2 DPN危險因素回歸分析

以NLR、N、L、FPG、TG、2 hPG、mAlb為自變量，是否發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞?，在二分類變量Logistic回歸模型進行分析。發(fā)現(xiàn)NLR(OR=2.411，P=0.035)、2 hPG(OR=1.241，P=0.049)、mAlb(OR=1.012，P=0.019)、TG(OR=1.416，P=0.047)與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生相關(guān)，是該并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析DPN危險因素

2.3 NLR診斷DPN的ROC曲線

以NLR為指標，對120例DPN患者及120例DM患者進行鑒別診斷，行ROC曲線分析，當(dāng)NLR切點(cut-off)為1.645時，敏感性和特異性為0.865和0.583，AUC為0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)。見圖1。

1-特異性圖1 NLR診斷DPN的ROC曲線

3 討論

DPN是糖尿病患者最常見并發(fā)癥之一，特征包括起病隱襲、進展較慢，早期可出現(xiàn)對稱性麻木、疼痛、感覺異常，但晚期出現(xiàn)足部潰瘍、壞疽。因此，DPN早期預(yù)防和診斷是改善糖尿病患者生活質(zhì)量的重要途徑。

DPN在老年人、肥胖患者中發(fā)病率較高，60歲以上老年糖尿病患者周圍神經(jīng)病變發(fā)病率高達70%，BMI較高T2DM患者發(fā)生DPN危險增大，胰島素抵抗在肥胖患者體內(nèi)更易發(fā)生，使依賴胰島素介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞舒張功能受損，造成神經(jīng)組織慢性缺血、缺氧，引起神經(jīng)損傷[7-8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡及BMI在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，年齡及BMI與DPN關(guān)聯(lián)的缺失可能原因是由于該研究人數(shù)較少、肥胖病例比率較低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，DPN組患者血清中性粒細胞計數(shù)明顯高于T2DM組，而淋巴細胞計數(shù)明顯低于T2DM組，與國內(nèi)外研究結(jié)果相似[9-10]，表明DPN和T2DM具有不同炎癥反應(yīng)程度。DPN患者外周血中性粒細胞水平較高原因是患者血糖維持在較高水平，刺激核因子κB(NF-κB)活化，導(dǎo)致細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平升高，其過度表達導(dǎo)致炎癥細胞聚集，釋放更多促炎細胞因子和趨化因子，機體炎癥級聯(lián)反應(yīng)使中性粒細胞水平增加[11]；ELLER等[12]研究結(jié)果表明，T2DM患者外周血中淋巴細胞計數(shù)降低，CD4/CD8比值較低，導(dǎo)致抗炎能力減弱，機體一直處于低度炎癥及氧化應(yīng)激增加狀態(tài)，使淋巴細胞氧化性DNA損傷和凋亡增加[13-14]。

DPN組NLR值比DM組顯著增高，與LUO等[4]研究結(jié)果一致。Logistic回歸分析顯示NLR是2型糖尿病周圍神經(jīng)病變獨立危險因素(OR=2.411，95%CI：1.982～2.468，P=0.035)，結(jié)合多元Logistic回歸分析結(jié)果及NLR水平在DPN組顯著升高，說明T2DM患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率隨NLR值升高而增加，在DPN的發(fā)生發(fā)展中NLR有重要作用。對NLR行ROC曲線分析，當(dāng)NLR切點為1.645時，敏感性和特異性為0.865和0.583，AUC為0.650(95%CI：0.581～0.720，P<0.01)，敏感性、特異性較好，可作為DPN早期診斷輔助指標。中性粒細胞和淋巴細胞在機體內(nèi)參與炎癥反應(yīng)作用不同，中性粒細胞是炎癥反應(yīng)早期非特異性炎性細胞，在機體炎癥起始迅速增殖、釋放入血并發(fā)揮作用，而淋巴細胞在炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展中起調(diào)節(jié)與保護作用，說明在T2DM病程進展中，對慢性炎癥狀態(tài)進行及時有效的臨床早期干預(yù)，可避免DPN發(fā)生或改善預(yù)后。同時，NLR可作為抗炎治療有效監(jiān)測指標。

DPN組2 hPG、FPG、TG、mAlb水平較DM組顯著增高(均P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，TG、mAlb、2 hPG是DPN危險因素(OR=1.416、1.012、1.241)，與國外研究結(jié)果相似[15-16]。高TG血癥增加神經(jīng)纖維中超氧化物、過氧化亞硝酸鹽濃度，產(chǎn)生氧化—硝化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致前驅(qū)糖尿病相關(guān)周圍神經(jīng)功能障礙。mAlb不僅是早期腎損害顯著標志物且也是微血管系統(tǒng)病變標志[17]。因此，尿微量白蛋白的存在是糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥重要預(yù)測因子。2 hPG升高證明是糖尿病和前驅(qū)糖尿病患者周圍神經(jīng)病變重要危險因素，高血糖產(chǎn)生促炎性微環(huán)境，促進DPN炎癥進展[18-19]。

綜上所述，2型糖尿病患者易合并周圍神經(jīng)病變，NLR、FPG、TG、mAlb、2 hPG是DPN發(fā)生獨立危險因素，應(yīng)給予重視和早期干預(yù)，降低DPN發(fā)生率，改善DPN患者生活質(zhì)量。