許遠(yuǎn) 李岳林 王冬梅

（河西學(xué)院絲綢之路中醫(yī)藥研究中心，甘肅 張掖 734000）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是一種廣泛應(yīng)用于膽道、胰腺疾病診斷和治療的方法.然而，與其他內(nèi)鏡技術(shù)相比，ERCP操作復(fù)雜，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險較高［1］.ERCP 最常見的并發(fā)癥是術(shù)后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）及術(shù)后高胰淀粉酶血癥（Post-ERCP hyperamylasemia，PEH）.以往的研究報道，PEP在未分層患者中的發(fā)生率約為1%-9%，然而在高?；颊咧校@個比例可高達(dá)25%左右.并且，大多數(shù)PEP 患者預(yù)計將經(jīng)歷較長時間的住院治療、更多的干預(yù)和額外的醫(yī)療費(fèi)用［2］.

目前，臨床用于預(yù)防PEP的藥物主要有非甾體抗炎藥、生長抑素、蛋白酶抑制劑等，研究表明上述藥物在預(yù)防方面有一定療效，但由于PEP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各藥物作用機(jī)制不一，臨床推薦用藥仍存在較多爭議［3］.與此同時，以單藥大黃、芒硝，及包含大黃、白芍等的方劑如清胰湯等為主，中醫(yī)藥的預(yù)防取得了一定療效［4］.本研究對已發(fā)表的中醫(yī)藥預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，以期客觀評價中醫(yī)藥預(yù)防的療效及用藥安全性，為臨床用藥提供指導(dǎo).

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照研究（randomized controlled trails，RCT），研究主要內(nèi)容為中醫(yī)藥預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的有效性及安全性，語種限中、英文.

1.1.2 研究對象

臨床行ERCP治療的患者，年齡≥18歲，排除既往有急慢性胰腺炎病史及造影劑過敏患者.

1.1.3 干預(yù)措施

①對照組：ERCP術(shù)前，僅使用西醫(yī)常規(guī)及綜合治療（包括禁食、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、對癥支持治療）及西醫(yī)綜合治療（抗感染、抑制胰酶分泌、抑酸等），可使用安慰劑；②中醫(yī)藥治療組：ER?CP術(shù)前，在西醫(yī)常規(guī)治療及西藥預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥預(yù)防治療.預(yù)防治療措施包括單藥（大黃、芒硝等）、復(fù)方（清胰湯、柴芍承氣湯、大柴胡湯、參附注射液等）.給藥方式可為口服或胃管注入、灌腸、靜脈滴注及其他（外敷等）.

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)包括：①PEP發(fā)生率；②PEH發(fā)生率.次要指標(biāo)包括：①血清淀粉酶恢復(fù)時間；②術(shù)后不同時間點(diǎn)（8h、12h、24h、48h等）患者血清淀粉酶變化等；③藥物預(yù)防治療相關(guān)不良反應(yīng)（惡心、嘔吐等）.PEP 及其嚴(yán)重程度依據(jù)Cotton 標(biāo)準(zhǔn)［5］，定義為ERCP 術(shù)后患者血清淀粉酶升高3 倍以上伴有持續(xù)24小時以上的腹痛，且住院時間延長2天以上.PEH定義為任何淀粉酶水平高于正常血清水平至少3倍，無其他急性胰腺炎癥狀體征存在.所納入的研究至少包含上述一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，并依照不同藥物及給藥方式，對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析.

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）未提供原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)無法與其他文獻(xiàn)進(jìn)行合并的研究僅納入定性分析；（2）重復(fù)發(fā)表數(shù)據(jù)納入最新發(fā)表的研究，同一作者及團(tuán)隊的系列研究選用數(shù)據(jù)最完整研究；（3）文獻(xiàn)質(zhì)量過低；（4）無法找到全文者，首先進(jìn)行文獻(xiàn)求助或聯(lián)系原作者，如仍未找到則排除.

1.3 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Ovid-EMbase，中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時限至2019 年6月.中文檢索詞包括：內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影、中藥、中西醫(yī)、大黃、芒硝、清胰湯、柴芍承氣湯、大柴胡湯、參附注射液等. 英文檢索詞包括：endoscopic retrograde cholangiopancreatography，Post-Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，Pancreatitis，ERCP，Herbs，Chinese tradition?al medicine，Qingyi decoction，Dahuang.同時檢索常用臨床試驗(yàn)注冊平臺，包括中國臨床試驗(yàn)注冊中心、WHO國際臨床試驗(yàn)注冊平臺等，并手動追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以盡可能全面檢索后納入相關(guān)研究.

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價和資料提取

由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及納入文章，無法決定時由第三位研究員共同討論.提取的相關(guān)資料包括：（1）第一作者、發(fā)表時間；（2）患者基線資料、試驗(yàn)組和對照組例數(shù)、用藥方案及療程；（3）結(jié)局指標(biāo).

采用改良的Jadad評分對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價［6］，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法實(shí)施及退出與失訪等方面進(jìn)行評分，總分＜4 分的研究被認(rèn)定為低質(zhì)量研究予以剔除.最終納入研究采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 推薦的，偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價［7］.

1.5 統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)分析采用Reman 5.3軟件及STATA 14.0軟件進(jìn)行.用Q檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，I2統(tǒng)計量檢驗(yàn)估計異質(zhì)性大小.若研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析.如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＞50%），應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，并采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析.采用相對危險度（Relative Risk，RR）作為計數(shù)資料的統(tǒng)計量，加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）作為計量資料統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示，整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果

計算機(jī)系統(tǒng)檢索到文獻(xiàn)558篇，補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)2篇，共560篇，其中中文文獻(xiàn)553篇，英文文獻(xiàn)7 篇.去重355 篇，兩名研究者初步閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要排除文獻(xiàn)287 篇，閱讀全文排除38 篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)21篇，最終納入10篇文獻(xiàn)（圖1）.

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 質(zhì)量評價

共納入10 個相關(guān)研究［8-17］，共2095 例患者，其中中醫(yī)藥預(yù)防性治療組1022 例，對照組1030例.4個研究使用單藥大黃預(yù)防，5個研究使用復(fù)方制劑如清胰湯.給藥方式上，4個研究經(jīng)胃管注入或口服給藥，5個研究采用灌腸，8個研究給出了隨機(jī)分組方法，2個研究采用了安慰劑對照，9個研究未報告實(shí)施了分配隱藏及盲法，1個研究有病例失訪.納入研究的一般特征見表1，質(zhì)量評價情況見圖2.

表1 納入研究文獻(xiàn)一般特征

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后胰腺炎（PEP）發(fā)生率 共納入9個研究報告了PEP發(fā)生情況［8-15，17］，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%）.固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示，中醫(yī)藥預(yù)防性治療組與對照組相比PEP發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（［RR=0.32，95%CI（0.21，0.48），P＜0.01］），如圖3.據(jù)用藥種類及給藥方式進(jìn)行亞組分析，清胰湯及大黃組與對照組相比、灌腸及口服聯(lián)合灌腸組與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，如圖5、圖6.

圖3 中醫(yī)藥預(yù)防性治療組vs.對照組PEP發(fā)生率的Meta分析

2.3.2 術(shù)后高淀粉酶血癥（PEH）發(fā)生率

共納入9個研究報告了PEH發(fā)生情況［8-15，17］，各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.12，I2=37%）.固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示，中醫(yī)藥預(yù)防性治療組與對照組相比PEH發(fā)生率更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（［RR=0.45，95%CI（0.37，0.54），P＜0.01］），如圖4.據(jù)用藥種類及給藥方式進(jìn)行亞組分析，各藥物預(yù)防性治療組與對照組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而外敷組與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，如圖5、圖6.

圖4 中醫(yī)藥預(yù)防性治療組vs.對照組PEH發(fā)生率的Meta分析

圖5 中醫(yī)藥預(yù)防性治療組vs.對照組單藥及復(fù)方亞組分析結(jié)果：（a）PEP發(fā)生率；（b）PEH發(fā)生率

圖6 中醫(yī)藥預(yù)防性治療組vs.對照組不同給藥方式亞組分析結(jié)果：（a）PEP發(fā)生率；（b）PEH發(fā)生率

2.3.3 血淀粉酶變化情況及恢復(fù)時間（1）共納入8個研究報告了術(shù)后患者血淀粉酶情況［8-11，13-16］，據(jù)不同時間點(diǎn)進(jìn)行亞組分析.各亞組研究間均具有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果示，除術(shù)后48小時外，各時間點(diǎn)中醫(yī)藥預(yù)防性治療組與對照組相比淀粉酶水平均較低，差異具統(tǒng)計學(xué)意義.（2）共納入2個研究報告了術(shù)后患者血淀粉酶恢復(fù)時間［12，13］，各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01，I2=90%）.隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果示，中醫(yī)藥預(yù)防性治療組與對照組相比淀粉酶水平均較低，差異具統(tǒng)計學(xué)意義（［WMD=-1.21，95%CI（-1.74，-0.68），P＜0.01］），如表2.

表2 次要指標(biāo)Meta分析結(jié)果匯總

2.3.4 不良反應(yīng) 納入的2個研究報告了中醫(yī)藥預(yù)防性治療相關(guān)不良反應(yīng)［11，17］，以輕微腹瀉、腹部不適為主，不影響治療，未見其他更為嚴(yán)重的不良反應(yīng).

2.4 發(fā)表偏倚 以ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為指標(biāo)，采用Egger檢驗(yàn)分析納入研究的發(fā)表偏倚，結(jié)果提示無明顯發(fā)表偏倚（t=0.51，P=0.63）.

3 討論

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）是一種安全、直接的評估膽道和胰腺疾病的技術(shù)，于1968年首次報道［18］.近年來，隨著醫(yī)學(xué)成像技術(shù)的不斷創(chuàng)新，ERCP 在治療肝膽胰系統(tǒng)疾病，如膽管結(jié)石、腫瘤、狹窄等臨床實(shí)踐中占據(jù)了很高的地位，成為許多膽胰疾病治療的首選［19］.然而，在目前所有胃腸道內(nèi)鏡治療方式中，ERCP的并發(fā)癥發(fā)生率最高，包括胰腺炎、術(shù)后出血、膽管炎、膽囊炎和穿孔等，尤以ERCP 術(shù)后胰腺炎最為常見，且發(fā)生機(jī)制復(fù)雜尚未完全明確.研究報道術(shù)中反復(fù)插管、手術(shù)時間長、造影劑的應(yīng)用以及Oddi括約肌功能障礙等均為PEP發(fā)生的危險因素［1］.許多藥物已被研究作為潛在的降低ercp后胰腺炎風(fēng)險的藥物，其預(yù)防機(jī)制主要包括降低炎癥反應(yīng)、抑制胰酶分泌以及降低術(shù)后Oddi括約肌高壓等，但結(jié)果普遍不一致.中醫(yī)“治未病”思想源遠(yuǎn)流長.中醫(yī)認(rèn)為，胰腺炎發(fā)生與肝氣郁結(jié)、不通則痛等相關(guān)，而大黃及芒硝可通里攻下，是中醫(yī)治療中常用的單藥，與其配伍使用形成的方劑如清胰湯、柴芍承氣湯等，均有疏肝利膽、清熱活血、通里導(dǎo)滯等功效［20］.現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃中的主要成為大黃素具有抑制胰酶分泌、阻斷炎癥反應(yīng)等藥效，可有效預(yù)防胰腺炎發(fā)生，而無明顯不良反應(yīng).與芒硝、柴胡、白芍等多味中藥配伍使用，可清熱解毒、疏肝理氣、行氣止痛、活血化瘀，各單藥間藥效相輔相成使療效更為顯著［21］.

本研究結(jié)果顯示：與西醫(yī)常規(guī)治療相比，中醫(yī)藥預(yù)防性治療能夠有效減少術(shù)后高胰淀粉酶血癥及術(shù)后胰腺炎發(fā)生率.亞組分析提示，對于PEP的發(fā)生，各中醫(yī)藥預(yù)防組較對照組均能顯著的降低其發(fā)生率，除外敷外，余給藥方式均提示中藥預(yù)防具有療效.同時，對于PEH的發(fā)生情況進(jìn)行亞組分析提示，單藥大黃及含大黃的清胰湯復(fù)方對于PEP預(yù)防的效果顯著，同時灌腸及口服聯(lián)合灌腸的給藥方式也能夠有效預(yù)防術(shù)后胰腺炎的發(fā)生.對于術(shù)后血淀粉酶的測定及淀粉酶恢復(fù)時間的分析結(jié)果，也顯示出中藥預(yù)防治療的有效性.納入研究均未報道明顯治療不良反應(yīng)，顯示出了中醫(yī)藥預(yù)防的相對安全性.由于數(shù)據(jù)不充分，本研究未能詳細(xì)評價不同危險分層患者PEP發(fā)生情況，同時也未能對PEP嚴(yán)重程度進(jìn)行評估.類似的，由于預(yù)防性治療不良反應(yīng)發(fā)生情況報道較少，本研究不能更好評價安全性等相關(guān)問題，期待更多研究進(jìn)一步證實(shí)其安全性.最后，納入研究未報道治療成本等相關(guān)問題，因此本研究未評價相關(guān)指標(biāo).

本研究的局限性為：（1）納入研究均為中文文獻(xiàn)，且為單中心研究，多數(shù)研究樣本量較小，統(tǒng)計效能可能受到影響；（2）作為隨機(jī)對照研究，大多數(shù)文獻(xiàn)未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，且均未描述采用盲法，質(zhì)量參差不齊，因此研究本身存在多種偏倚可能性較大；（3）各研究采用的藥物治療種類及給藥方式存在差異，盡管本研究采用了亞組分析，這仍成為各研究間異質(zhì)性的主要來源，影響研究結(jié)果.

綜上所述，中醫(yī)藥預(yù)防性治療可有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎，同時減少術(shù)后高胰淀粉酶血癥的發(fā)生，降低術(shù)后血淀粉酶水平，且各研究均未報道明顯不良反應(yīng)，可以為臨床用藥提供依據(jù).但限于納入研究的質(zhì)量和數(shù)量，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證.同時后續(xù)研究中也應(yīng)更加關(guān)注不同藥物種類及給藥方式的預(yù)防作用，以期規(guī)范臨床用藥.