宣銘楊，張潤(rùn)順，饒向榮

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

冷球蛋白血癥是指因血中持續(xù)存在一種具有在4～20 ℃時(shí)沉淀，升溫至37 ℃后再溶解特性的異常免疫球蛋白而引起的疾病，多與感染、自身免疫病和B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)，以其發(fā)生率較低，臨床常易漏診、誤診[1-2]。冷球蛋白血癥臨床表現(xiàn)以乏力、紫癜、關(guān)節(jié)痛和雷諾氏征為主，可導(dǎo)致多器官受累，其中腎臟是最易累及的臟器[1，3]。冷球蛋白血癥相關(guān)腎損害（cryoglobulinemia glomerulonephritis，CGN）是指由冷球蛋白血癥引起的腎臟損傷，臨床可表現(xiàn)為水腫、血尿等，主要病理表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎。目前對(duì)CGN強(qiáng)調(diào)病因治療，如抗病毒及免疫抑制等，腎衰竭患者也可進(jìn)行血液凈化，但這些治療均會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，而嚴(yán)重感染是導(dǎo)致死亡的重要原因[1-2]。由于CGN臨床并不常見(jiàn)，故迄今少有相關(guān)中醫(yī)文獻(xiàn)。結(jié)合臨床實(shí)踐，筆者認(rèn)為基于寒濕毒論治CGN具有重要的理論指導(dǎo)與實(shí)踐意義，茲闡述如下。

1 對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1 病因

1.1.1 先天稟賦不足

《類經(jīng)·胎孕》曰：“夫稟賦為胎元之本，精氣之受于父母者是也?！毕忍旆A賦源于父母，與遺傳因素相似。雖然CGN并無(wú)明顯的家族聚集性[1-2]，但部分特定基因型與CG的腎臟受累相關(guān)[4]，提示遺傳背景可能是決定最終發(fā)展為本病的重要因素。

1.1.2 感受外邪

《儒門事親·汗下吐三法該盡治病詮》曰：“夫病之一物，非人身素有之也，或自外而入，或由內(nèi)而生，皆邪氣也。”中醫(yī)學(xué)外邪泛指從外部侵入人體的致病因素，包括病原微生物感染等，而感染可誘發(fā)CGN，是導(dǎo)致本病病情加重、影響療效和預(yù)后的重要因素，也是患者死亡的主要原因[1-2]。在感染的因素中，病毒感染特別是丙型肝炎病毒最為常見(jiàn)[1]。

1.1.3 他病相傳

《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論篇》有“五臟相通，移皆有次”，即無(wú)論生理病理，人體臟腑、組織等都互相影響。就CGN而言，主要包括自身免疫病和B細(xì)胞淋巴瘤，如意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，可通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積和巨噬細(xì)胞募集等途徑引發(fā)本病[2]。

1.2 基本病機(jī)

綜合臨床表現(xiàn)，CGN可歸屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“虛勞”“水腫”等范疇?；凇熬础崩碚摚P者認(rèn)為，CGN證屬正虛邪實(shí)，以腎虛為本，寒濕、寒毒內(nèi)蘊(yùn)為基本病機(jī)，病位在腎，可累及肝、骨髓、血脈等。CGN臨床可因寒濕、熱毒等病理產(chǎn)物波及不同臟腑、組織，致整體或局部氣血運(yùn)行不利而產(chǎn)生多種癥狀，其病機(jī)、證候亦不盡相同。

1.2.1 腎虛為本

“邪之所湊，其氣必虛”（《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》）、“兩虛相得，乃客其形”（《靈樞·百病始生》）。腎為先天之本，主一身之陰陽(yáng)，主藏精，主骨生髓。若先天不足，腎精本虧，可致腎陽(yáng)蒸騰氣化無(wú)力，導(dǎo)致寒濕內(nèi)盛；“衛(wèi)氣出于下焦”（《類經(jīng)·營(yíng)衛(wèi)三焦》），腎氣虧虛，則化源不足，衛(wèi)氣乏源，邪氣極易趁虛而入，蘊(yùn)積骨髓，進(jìn)一步損傷正氣致病，為后續(xù)疾病的發(fā)生發(fā)展埋下伏筆。本病患者多有乏力、關(guān)節(jié)疼痛?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》：“髓足則骨強(qiáng)，所以能作強(qiáng)，而才力過(guò)人也。”《證治準(zhǔn)繩·諸痛門》“有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也，腎虛其本也”?？梢?jiàn)，腎虛是CGN病機(jī)之本。

1.2.2 寒濕毒為重要病理因素

對(duì)于冷球蛋白的中醫(yī)病邪屬性，學(xué)術(shù)界尚無(wú)定論，但根據(jù)其遇寒沉積的特性，以及CGN遇寒加重、纏綿難愈的臨床表現(xiàn)，筆者認(rèn)為應(yīng)屬寒濕、寒毒之類?；颊叨嘁蚍A賦不足、年老體弱等，精血不足，加之起居失常，“勞欲以敗陽(yáng)”（《景岳全書·論諸寒證治》），復(fù)感外邪，循經(jīng)入體，或因他病經(jīng)久不愈，內(nèi)外相合，臟腑功能及陽(yáng)氣日漸衰弱，導(dǎo)致寒濕內(nèi)生。濕邪為病，其性重著、黏滯、趨下，寒邪則進(jìn)一步損傷陽(yáng)氣，形成惡性循環(huán)，祛之難盡。寒濕搏結(jié)，久蘊(yùn)成寒毒，深伏血脈，病勢(shì)纏綿?！昂苄?，腎病生焉”（《素問(wèn)·至真要大論篇》），寒濕毒下注，蘊(yùn)積腎臟而發(fā)為本病。

濕濁下流，腎失開闔，無(wú)以分清別濁，精氣外泄則見(jiàn)蛋白尿；寒濕毒邪阻滯腎絡(luò)，瘀血內(nèi)結(jié)，故CGN腎活檢電鏡下多見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成[2]。毒瘀互結(jié)貫穿疾病始終，亦為本病纏綿難愈的主要原因。此外，本病患者或因經(jīng)久不愈，或因復(fù)感外邪，或因失治誤治，致濕毒內(nèi)盛，三焦樞機(jī)不利，氣血水運(yùn)行逆亂，“出入廢則神機(jī)化滅”（《素問(wèn)·六微旨大論篇》），病情迅速進(jìn)展，可伴急性腎損傷等嚴(yán)重合并癥，即“癃閉”“關(guān)格”等危重證候。

寒濕毒乃有形之邪，性屬陰寒，可沉積于血脈、經(jīng)脈、骨節(jié)等。如寒濕凝滯，阻遏陽(yáng)氣布散，患者常表現(xiàn)為高黏滯綜合征，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象；寒凝血瘀，可出現(xiàn)藍(lán)趾綜合征、網(wǎng)狀青斑；若寒濕流注關(guān)節(jié)，可見(jiàn)關(guān)節(jié)、肌肉疼痛；寒凝血脈，氣血不通，則表現(xiàn)為外周神經(jīng)病變，當(dāng)屬《金匱要略》“血痹”范疇，臨床需與雷諾現(xiàn)象相鑒別。

1.2.3 形藏不同，變證叢生

《醫(yī)宗金鑒·傷寒心法要訣》有“人感受邪氣雖一，因其形藏不同，或從寒化，或從熱化”。雖然寒濕、寒毒凝滯，導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻，氣血不通為CGN主要證候。但根據(jù)患者稟賦差異，以及寒濕毒邪沉積部位和程度不同，其病機(jī)、證候亦相應(yīng)變化。如寒濕久蘊(yùn)，亦可化生熱毒，患者可出現(xiàn)皮膚紫癜、潰瘍甚至壞疽，《類證治裁·痹證》所謂“諸痹，良由營(yíng)衛(wèi)先虛……正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹……久而不痊，必有濕痰敗血瘀滯經(jīng)絡(luò)”。寒濕、瘀血、毒邪夾雜，內(nèi)搏于骨，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)疼痛。除寒濕、寒毒蘊(yùn)積腎臟外，濕熱蘊(yùn)毒，下注傷腎，亦可導(dǎo)致腎臟損害。因此，CGN的中醫(yī)證候診斷需格外仔細(xì)，臨證應(yīng)著重關(guān)注患者腎外表現(xiàn)，綜合四診，以相鑒別。

2 治療

迄今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)CGN的治療方案均會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，尤其因增加感染機(jī)會(huì)而致死。目前臨床對(duì)慢性腎臟疾病的防治強(qiáng)調(diào)以改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo)[5]，而既往研究發(fā)現(xiàn)，冷球蛋白血癥患者身心健康水平較低[6]。為此，筆者認(rèn)為，中醫(yī)治療CGN應(yīng)著重在緩解臨床癥狀、抗感染、減輕化療毒副作用和提高生活質(zhì)量4個(gè)方面加以調(diào)理。

對(duì)腎功能穩(wěn)定者，治療重在緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。若病機(jī)以寒濕、寒毒為主，應(yīng)遵“寒者熱之”（《素問(wèn)·至真要大論篇》）及“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之”（《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》），如手足厥寒、脈細(xì)欲絕者，可用當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯加減；關(guān)節(jié)疼痛者，治以陽(yáng)和湯為主；寒濕久蘊(yùn)，郁而化熱者，或寒熱錯(cuò)雜者，加豨桐丸；外周神經(jīng)病變而見(jiàn)手足麻木、麻刺感或肢體末端疼痛，晝輕夜重者，可用黃芪桂枝五物湯以益氣溫經(jīng)、和血通痹。而對(duì)血管性紫癜患者，應(yīng)遵葉天士“入血……直須涼血散血”（《溫?zé)嵴摗罚┲迹我郧褰庑盁?、涼血解毒，藥用生地黃、牡丹皮、赤芍、黃芩、石膏、大黃等。對(duì)因腎病綜合征而見(jiàn)大量蛋白尿、水腫等，治應(yīng)補(bǔ)腎益精、溫陽(yáng)化水為主，佐以金銀花、白花蛇舌草、半枝蓮、貓爪草、穿山龍等解毒散結(jié)、活血通陽(yáng)。若表現(xiàn)為腎炎綜合征而見(jiàn)血尿、嚴(yán)重蛋白尿，但血漿白蛋白未明顯降低且無(wú)肝炎病毒感染者，可試用雷公藤制劑。

在免疫抑制劑使用期間，中醫(yī)治療應(yīng)以抗感染和減輕化療毒副作用為主。如平時(shí)予玉屏風(fēng)散以固衛(wèi)，抗御外邪；對(duì)長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素而出現(xiàn)多食善饑者，可予玉女煎；有盜汗、心煩、失眠等，可予三甲復(fù)脈湯或黃連阿膠湯等加減。

3 典型病例

患者，女，49歲，2019年5月9日于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院就診。主訴：關(guān)節(jié)疼痛5年。1992年診斷為丙型病毒性肝炎，已治愈。2000年5月因“腰痛發(fā)熱”于某院行腎組織活檢示“系膜增生性腎小球腎炎”。有高血壓病史10年，多年尿檢及腎功能異常，尿蛋白+～++，隱血+～++，血肌酐100 μmol/L。經(jīng)多方治療無(wú)果，曾診斷有“抑郁癥”，經(jīng)1年抗抑郁治療無(wú)效。近1個(gè)月乏力明顯，皮膚散見(jiàn)紫癜，腳趾疼痛，關(guān)節(jié)疼痛?？滔拢宏P(guān)節(jié)及腳趾疼痛，遇寒加重，乏力，皮膚散見(jiàn)紫癜，胸脅苦滿，口干，夜尿1～2次，舌淡，苔薄白，脈沉細(xì)。查：尿蛋白+，隱血+，紅細(xì)胞（高倍視野）10.75個(gè)/HP，24 h尿蛋白定量300 mg，類風(fēng)濕因子696 IU/mL，補(bǔ)體C4 0.238 g/L，血肌酐107 μmol/L，血漿白蛋白42.26 g/L。西醫(yī)診斷：系膜增生性腎小球腎炎，冷球蛋白血癥可能。中醫(yī)診斷：痹證，證屬精血不足、寒濕痹阻。擬補(bǔ)腎益精、溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈為法。方以當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯加減：吳茱萸6 g，當(dāng)歸20 g，細(xì)辛3 g，通草3 g，桂枝12 g，白芍20 g，黃芪20 g，生地黃20 g，金銀花10 g，白花蛇舌草30 g，穿山龍30 g。14劑，每日1劑，水煎，分2次溫服。

2019年7月4日二診：仍關(guān)節(jié)痛，無(wú)紫癜，神疲乏力，腳趾涼、疼痛，關(guān)節(jié)冷痛，遇寒加重，舌苔白，脈沉細(xì)滑。2019年5月31日外院查冷球蛋白定性試驗(yàn)陽(yáng)性，診斷為“冷球蛋白血癥，冷球蛋白血癥相關(guān)腎損害”。守方繼服。

2020年3月17日三診：諸癥平穩(wěn)，舌淡白，脈細(xì)滑。2019年11月于外院查“冷球蛋白定性+，冷球蛋白定量169.7 mg/L，分型為Ⅱ型冷球蛋白血癥，單克隆成分為IgMλ，多克隆成分為IgGκ”。守方繼服28劑。

2020年4月23日四診：無(wú)明顯不適，舌色淡，苔薄，脈沉細(xì)。2020年3月31日于外院復(fù)查冷球蛋白定量123.6 mg/L。復(fù)查：尿蛋白±，隱血-。守方繼服28劑。后患者平均每月隨訪1次至今，病情控制平穩(wěn)。

按：本案患者乃“系膜增生性腎小球腎炎”，由于病因診斷不清，雖經(jīng)多方治療，但始終未能病證結(jié)合，故而癥狀持續(xù)不緩解。依據(jù)患者關(guān)節(jié)疼痛、腳趾冷痛、皮膚紫癜、乏力、蛋白尿、血尿等臨床表現(xiàn)及遇寒加重特點(diǎn)，結(jié)合丙型病毒性肝炎的既往病史和腎臟病理診斷，考慮為CGN。外邪入侵，循經(jīng)入里，致臟腑損傷，陽(yáng)氣不足，寒濕內(nèi)生，日久蘊(yùn)毒，寒濕、寒毒下注傷腎，腎失開闔，精微物質(zhì)泄漏，故見(jiàn)蛋白尿；寒濕阻滯，瘀血內(nèi)結(jié)，損傷腎絡(luò)，則見(jiàn)血尿；寒濕流注關(guān)節(jié)，故見(jiàn)關(guān)節(jié)疼痛；寒濕凝滯，阻遏陽(yáng)氣布散，故見(jiàn)腳趾冷痛、乏力，遇寒加重。結(jié)合舌脈，本案證屬精血不足，寒濕痹阻，正合《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》“手足厥逆，脈細(xì)欲絕”“內(nèi)有久寒”的當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯證。故予當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯補(bǔ)腎益精、溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈。又患者皮膚偶見(jiàn)散在紫癜，需警惕寒濕久蘊(yùn)，亦可化生熱毒，故加金銀花、白花蛇舌草清熱解毒。經(jīng)1年左右治療，患者諸癥緩解，血清冷球蛋白定量得到有效降低。

4 小結(jié)

隨著冷球蛋白檢測(cè)技術(shù)的推廣和臨床醫(yī)生認(rèn)知的提高，越來(lái)越多冷球蛋白血癥患者被診斷出來(lái)。以上基于中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，筆者認(rèn)為寒濕、寒毒是CGN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，寒濕毒內(nèi)生，蘊(yùn)積腎臟是其根本病機(jī)，病位以腎為主，辨治策略當(dāng)遵“寒者熱之”，隨證加減，臨床可取得一定療效。中醫(yī)治療CGN具有緩解癥狀，以及改善臨床結(jié)局、增加生活質(zhì)量等潛在優(yōu)勢(shì)，值得關(guān)注。