鄭美鳳，郎士娟，趙碧儀，林強,2，梁俊杰，鄭煜欣，歐海寧,2

隨著人口老齡化，認知功能障礙相關(guān)疾病的發(fā)病率持續(xù)增加，老年人中認知功能障礙的常見原因包括腦卒中、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、血管性癡呆(vascular dementia, VD)、帕金森(Parkinson's disease,PD)等。據(jù)2015年全球癡呆報告，年齡>60歲的老年患者約4850萬，平均每3s即新診斷一例癡呆[1]。認知功能障礙和癡呆是導(dǎo)致老年人失能和死亡的主要原因之一。因此，改善認知功能對提高這些患者的生活質(zhì)量尤為重要。運動作為一種新興的治療方案，已越來越多地應(yīng)用到臨床中，尤其是在骨科、神經(jīng)科相關(guān)疾病的康復(fù)治療中，同時也越來越多地應(yīng)用于改善患者的認知功能。有研究表明運動干預(yù)對AD患者的認知功能有積極的影響[2]。

多項人類和動物實驗研究表明，運動對改善認知是有好處的[3-6]。運動可以改善人們?nèi)粘；顒幽芰Γ瑢φJ知障礙人群的神經(jīng)精神障礙、抑郁癥狀、心血管和心肺功能等也有一定的改善作用[7-9]。運動可以通過多種途徑改善認知，包括調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達、促進血管生成、提高突觸可塑性、促進神經(jīng)發(fā)生、抑制自噬和促進凋亡基因表達、炎癥反應(yīng)等[10-12]。本文針對國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，主要介紹了神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、血管生成、突觸可塑性、自噬、膽堿能系統(tǒng)等途徑對運動改善認知的研究。

1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，它通過與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的結(jié)合而發(fā)揮作用，對腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷起著重要的神經(jīng)保護作用。TrkB的胞內(nèi)區(qū)域具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，BDNF與TrkB結(jié)合后激活胞內(nèi)區(qū)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強，進而激活Ras-MAPK通路，促進受體大量開放, 參與認知功能的介導(dǎo)[13-14]。

BDNF對哺乳動物的大腦發(fā)育和海馬功能是必不可少的，包括神經(jīng)細胞存活、突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元存活和分化以及線粒體的生物發(fā)生。而運動被證明是可以通過介導(dǎo)BDNF的表達來改善認知[15]。進一步研究表明，運動可以通過誘導(dǎo)成人海馬神經(jīng)發(fā)生(adult hippocampal neurogenesis,AHN)和提高BDNF的水平，為5xFAD小鼠(AD的小鼠模型)提供認知益處[16]。Belviran等[17]就通過對青年和老年的大鼠進行了90d自主的跑輪運動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練是可以通過激活BDNF基因和纖連蛋白域蛋白5(fibronectin domain containing 5,FNDC5)以及海馬中的蛋白質(zhì)表達來改善認知功能。由于BDNF濃度變化最常見的腦區(qū)是海馬，因此，還可以通過抑制海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡，調(diào)節(jié)BDNF和凋亡相關(guān)蛋白mRNA的表達改善學(xué)習(xí)和記憶[18-20]。相反，通過阻斷大鼠的BDNF結(jié)合受體TrkB，發(fā)現(xiàn)在大鼠運動期間抑制了其BDNF的表達，從而抑制了運動對空間學(xué)習(xí)任務(wù)中認知功能的益處，甚至包括大鼠維持平衡的能力[21]。令人驚訝的是，運動還可以防止海馬中與年齡相關(guān)活性氧水平和脂質(zhì)過氧化的增加，使BDNF、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(neurotrophins-3,NT-3)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)的表達增加,這些都可能與其對衰老大鼠記憶力的影響有關(guān)[22]。

BDNF是在腦多個區(qū)域中表達的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，研究發(fā)現(xiàn)運動后同側(cè)或?qū)?cè)的BDNF濃度都發(fā)生了變化，最常見的腦區(qū)是海馬、紋狀體和運動皮質(zhì)[18-19]。在腦缺血動物模型中，中到高等強度的強迫運動可以使多個腦區(qū)的BDNF表達增加[23]。盡管腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)錐體層和齒狀回多形層神經(jīng)元受損，但運動仍能促進記憶恢復(fù)。長期運動改善腦缺血引起的髓鞘和微血管損傷，這與CA1區(qū)和齒狀回區(qū)BDNF表達增加有關(guān)[24]。Nilsson等[25]研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉后人類血清中BDNF水平升高明顯者表現(xiàn)出更多的認知訓(xùn)練收益。BDNF、運動和認知之間的聯(lián)系對于預(yù)防和改善阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的記憶喪失和認知損害可能具有重要的治療意義[26]。總而言之，BDNF作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，維持著神經(jīng)元的生長，而運動可以改變海馬結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致BDNF水平升高，誘導(dǎo)其表達，促進記憶和認知功能。

2 血管生成因子的作用

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是主要的促血管生成因子，其具有廣泛的生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)血管生成、血管再生、血管通透性、血管重構(gòu)等。VEGF有著血管存活因子的作用，在缺血性腦損傷中具有神經(jīng)保護作用[27]。

VEGF在血管性癡呆[28]、腦梗死[29]等多種疾病的血管中具有保護作用。腦損傷后VEGF及其受體表達的上調(diào)可能作為損傷后一種重要的內(nèi)源性細胞保護機制，促進新生血管生長，改善缺血腦組織的血液供應(yīng)。有研究表明，跑步機訓(xùn)練可提高堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、微囊蛋白1(caveolin-1)和VEGF的蛋白表達水平，減輕神經(jīng)功能缺損評分并減少梗塞面積，即跑步機運動可通過調(diào)節(jié)缺血區(qū)的Caveolin-1/VEGF途徑來幫助中風(fēng)患者功能恢復(fù)[30]。運動通過Caveolin-1/VEGF通路促進缺血損傷后的運動和認知功能的恢復(fù)，是通過促進血管生成、神經(jīng)再生和突觸可塑性來實現(xiàn)的[11]。中等強度的持續(xù)性游泳運動增加海馬組織中BDNF和VEGF的表達，促進神經(jīng)發(fā)生和血管生成，改善腦梗死大鼠模型的神經(jīng)認知功能[27]。Koester-Hegmann等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，將大鼠暴露于包括自主運動訓(xùn)練的豐富環(huán)境中有利于恢復(fù)其在高海拔地區(qū)受損的認知功能，進一步提出豐富環(huán)境介導(dǎo)的VEGF信號傳導(dǎo)對于神經(jīng)元和心血管的形成具有保護作用，以及高海拔暴露過程中維持腦認知和神經(jīng)生成至關(guān)重要。即運動可以通過調(diào)節(jié)VEGF相關(guān)途徑改善存在多種認知障礙者的認知功能。

3 運動增強腦突觸可塑性

突觸是神經(jīng)細胞之間特殊的細胞間接觸的場所，是神經(jīng)系統(tǒng)中信息傳遞的主要結(jié)構(gòu)[23]。突觸可塑性是指突觸連接強度可調(diào)節(jié)的特性。突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，通過運動訓(xùn)練增強海馬突觸結(jié)構(gòu)的可塑性,可能是影響學(xué)習(xí)記憶能力的重要機制[32]。Ploughman等[23]的研究表明，中等強度到高等強度的強迫運動會增加多個大腦區(qū)域的突觸形成，改善認知功能。有氧運動對突觸可塑性的調(diào)節(jié)可以防止神經(jīng)退化，并在衰老過程中增強學(xué)習(xí)和記憶能力[29]。此外，不同形式的運動，如自主運動、強迫運動和功能性電刺激誘導(dǎo)的運動，均可促進血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)，其可能原因是運動訓(xùn)練促進海馬區(qū)突觸素表達，改善海馬區(qū)突觸可塑性而引起的[34]。而對于腦缺血性損傷者，適當?shù)倪\動訓(xùn)練可以引起突觸可塑性地適應(yīng)性改變，從而改善認知[35]。這些證據(jù)為運動介導(dǎo)突觸可塑性的改變改善認知功能提供了定量支持。運動對空間學(xué)習(xí)和記憶的積極影響的潛在機制，海馬的可塑性是關(guān)鍵之一，但這仍需要進一步的研究。

4 自噬參與運動對腦的神經(jīng)保護作用

自噬是一種通過自噬相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)的溶酶體分解代謝途徑，是代謝狀態(tài)的一種感應(yīng)，可以使細胞適應(yīng)生長條件差的需求，被認為是至關(guān)重要的生存機制[36-38]。在正常條件下，自噬可通過清除和再利用細胞內(nèi)成分幫助細胞存活。衰老往往伴隨自噬活性不足, 許多老年病受累組織也存在自噬功能的異常。細胞自噬與細胞凋亡、細胞衰老一樣，是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)象，參與生物的發(fā)育、生長等多種過程。

Pan等[39]對腦缺血再灌注模型大鼠進行跑臺運動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運動可以抑制自噬和高遷移率族蛋白B1與自噬效應(yīng)蛋白Beclin1的結(jié)合，從而減少自噬和細胞凋亡，縮小梗死體積，改善缺血半暗帶的程序性細胞死亡功能，而起到增強神經(jīng)保護的作用。抑制Beclin1依賴性自噬可減輕腦缺血性中風(fēng)的神經(jīng)元細胞死亡并啟動肥大性生長[40]。自噬過度激活，無論是藥理上的激活，還是通過自愿運動的生理激活，都能保護AD小鼠免受淀粉樣蛋白沉積和記憶喪失的影響[36]。研究表明，運動可以對自噬途徑進行調(diào)節(jié)，起到神經(jīng)保護和利于細胞存活的作用，而自噬激活可以起到改善記憶喪失的影響。即運動可能通過對自噬途徑進行調(diào)節(jié)，從而改善認知功能。然而，運動訓(xùn)練所誘發(fā)的保護機制，特別是那些涉及腦缺血模型大鼠腦缺血再灌注后自噬的保護機制仍不清楚[39]。這些研究表明，通過運動抑制自噬可能是卒中治療的一種新策略，挽救缺血半暗帶中變性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞，改善卒中預(yù)后。

5 膽堿能系統(tǒng)的變化

運動已被證明可以改善或挽救人類和嚙齒動物的認知功能，可能是通過增加海馬區(qū)和相關(guān)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)營養(yǎng)素而起作用。膽堿能系統(tǒng)是體內(nèi)主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，阿爾茨海默病、血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致認知功能障礙與該系統(tǒng)損害關(guān)系密切，而該系統(tǒng)是由能夠合成乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)的神經(jīng)元組成。

Hall等[41]揭示了運動相關(guān)的空間記憶改善與海馬膽堿能系統(tǒng)改善之間的關(guān)聯(lián)，表明運動改變海馬回路，依賴Ach外流增強空間工作記憶能力。在目前的研究中，發(fā)現(xiàn)運動能改善海馬乙酰膽堿的外流，并增加膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(Choline acetyl transferase，ChAT)和巢蛋白表型共同表達的神經(jīng)元數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)證明了一種新的機制，運動可以調(diào)節(jié)成熟的膽堿能/巢蛋白神經(jīng)元的表型，從而改善神經(jīng)遞質(zhì)功能，并增強學(xué)習(xí)和記憶功能[42]。此外，阿爾茨海默病神經(jīng)元的凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導(dǎo)致患者記憶功能減退。有氧運動和阻力運動可以改善大鼠的記憶識別能力并降低AD中淀粉樣蛋白誘導(dǎo)乙酰膽堿酯酶(Acetyl cholinesterase,AChE)的活性，AChE活性的下降可能是運動改善AD認知和記憶的機制之一[43]。還有運動訓(xùn)練可增加海馬ChAT活性及降低AChE活性，改善VD模型大鼠海馬膽堿能系統(tǒng)的功能，進而提高認知能力[44]。游泳訓(xùn)練可減少內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬中的AChE活性，改善獲取和工作記憶[45]。這顯示了膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是鍛煉改變認知結(jié)果的一個重要途徑之一。總之，膽堿能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的恢復(fù)過程中起著至關(guān)重要的作用。

6 總結(jié)和展望

無論是神經(jīng)退行性疾病，還是高發(fā)生率、高死亡率、高致殘率的缺血性腦卒中，均是引起認知障礙，危害中老年人健康和生命的常見病。對于此類疾病我們要做好早期治療、后續(xù)康復(fù)及減少并發(fā)癥等，盡可能提高此類患者的生活質(zhì)量。運動已被證明是促進認知功能恢復(fù)的一種有效的康復(fù)策略。而運動作為一種低成本、有效率的治療方法，對于改善此類疾病的認知功能尤為重要。但是對于運動是如何改善認知障礙相關(guān)疾病的認知功能，是通過哪種機制改善認知功能的相關(guān)研究仍存在爭議。運動是如何改善認知功能的呢？運動可以通過哪些途徑改善認知功能呢？運動聯(lián)合認知任務(wù)訓(xùn)練是不是可以更好地改善認知功能呢？缺血性腦卒中時運動對認知的影響是否也是一樣呢？這些問題都值得深入的理論探討和實踐檢驗。