姜雨佳，孟愷涵， 翟笑楓

(1.中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433；2.中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433)

惡性腫瘤發(fā)病率高，死亡率高，其治療受到全世界的廣泛關(guān)注，隨著基因組學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向治療使惡性腫瘤的治療進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。

與傳統(tǒng)治療手段如放射治療、化學(xué)治療(化療)和手術(shù)相比，分子靶向藥物因其作用靶點(diǎn)更具特異性，對(duì)正常細(xì)胞影響較小，抗腫瘤作用更加高效、低毒而備受人們關(guān)注。然而在靶向藥應(yīng)用過(guò)程中，其相關(guān)的胃腸不良反應(yīng)也越來(lái)越明顯，如腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振等，影響藥物發(fā)揮作用，甚至導(dǎo)致藥物減量、停用等，進(jìn)而減弱了臨床的綜合療效。

1 胃腸不良反應(yīng)的發(fā)生情況及機(jī)制

腹瀉等胃腸不良反應(yīng)是靶向藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在厄洛替尼的II期臨床試驗(yàn)中[1]，6%的受試者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉及相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)。在索拉非尼治療前列腺癌的安全性和有效性評(píng)價(jià)中[2]，有40.6%的患者出現(xiàn)腹瀉不良反應(yīng)。在伊維莫司治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性研究中[3]，25例患者中1例因Ⅲ/Ⅳ級(jí)腹瀉停止服藥，4例出現(xiàn)輕度腹瀉不良反應(yīng)。靶向藥引起胃腸不良反應(yīng)的機(jī)制尚未明確，可能與刺激胃腸黏膜、胰腺外分泌功能障礙有關(guān)。

1.1刺激胃腸黏膜 研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可通過(guò)誘導(dǎo)腸黏膜產(chǎn)生更多炎癥因子導(dǎo)致腹瀉[4]。索拉非尼可致胃腸道功能改變，包括小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸道吸收不良、腸道腺體分泌增加等[5]。

1.2胰腺外分泌功能障礙 靶向藥物引起的腹瀉可能是因?yàn)槠湟种屏艘认俚耐夥置诠δ躘5]，故出現(xiàn)輕度腹瀉時(shí)應(yīng)飲食清淡、少量多餐、避免進(jìn)食油膩辛辣生冷等食物[6]。索拉菲尼可能是通過(guò)誘導(dǎo)胰腺外分泌功能障礙，從而導(dǎo)致維生素D吸收不良而引起腹瀉的發(fā)生[7]。

2 胃腸不良反應(yīng)及中醫(yī)防治

2.1腹瀉 腹瀉為靶向藥極為常見(jiàn)的不良反應(yīng)[8]，對(duì)此，目前暫無(wú)有效的預(yù)防措施[9]，通常采取飲食調(diào)節(jié)緩解癥狀，如腹瀉程度達(dá)3或4級(jí)可暫時(shí)停藥，采用洛哌丁胺(易蒙停)保護(hù)腸黏膜。但輕中度且持續(xù)腹瀉對(duì)患者生活質(zhì)量仍有較大影響，中醫(yī)藥的干預(yù)顯得尤為重要[10]。

《素問(wèn)·五藏別論》中寫(xiě)到“魄門(mén)亦為五藏使”，魄門(mén)即肛門(mén)，具有排出糞便及氣體的功能，五藏功能失常均可影響魄門(mén)開(kāi)閉，出現(xiàn)腹瀉等癥狀。鄭樹(shù)珪在《七松巖集》中也提到： “泄者，漏泄五臟之病也……瀉者，傾瀉六腑之病也”。因病位不同，靶向藥物及癌毒影響的部位不同，患者出現(xiàn)腹瀉的具體機(jī)制亦不甚相同。靶向藥物引起之腹瀉主要分為脾胃虛弱型、腎陽(yáng)虛衰型和肝氣乘脾型。①脾胃虛弱型治以健脾化濕，方用參苓白術(shù)散。如久瀉氣虛下陷，脫肛不收，可換用補(bǔ)中益氣湯。②腎陽(yáng)虛衰型治以溫腎健脾，方用四神丸，加大肉桂、補(bǔ)骨脂劑量。③肝氣乘脾型治以抑肝扶脾，方用痛瀉要方，加用柴胡疏肝開(kāi)郁[11]。

因現(xiàn)在臨床治療中關(guān)于靶向藥所致腹瀉的治療原則還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，筆者根據(jù)患者病因病機(jī)的不同，將其大致分為扶正法和祛邪法兩種。

癌癥患者大多病程較長(zhǎng)，久病必致正氣虛衰，再加之靶向藥物攻伐傷正，患者多正氣大虛，腹瀉同時(shí)多伴有乏力、納差、畏寒、面色晄白等表現(xiàn)。針對(duì)這一特點(diǎn)，臨床上多采用扶正法溫陽(yáng)補(bǔ)氣治療。盧舜等[8]采用溫腎健脾法聯(lián)合蒙脫石散治療肝癌靶向藥物索拉非尼所致腹瀉進(jìn)行研究，治療組采用蒙脫石散劑配合溫腎健脾經(jīng)驗(yàn)方，對(duì)照組僅采用蒙脫石散劑，結(jié)果顯示治療組有效率明顯高于對(duì)照組。肝癌主病位在肝，患者常見(jiàn)肝氣不舒，肝郁氣逆，肝木乘土，橫逆脾胃，以生飧瀉。癌癥屬于邪氣，靶向藥亦屬藥毒范疇。邪毒流連體內(nèi)直接損傷脾陽(yáng)久而損傷腎陽(yáng)，影響脾胃的運(yùn)化功能和腎的氣化功能。故此方全部選用可溫助腎陽(yáng)脾陽(yáng)的藥物，如人參、干姜、五味子等，同時(shí)山藥、芡實(shí)等藥在溫陽(yáng)的同時(shí)又有較好的固澀止瀉功效，以做到標(biāo)本兼治，療效甚佳。龐德湘教授采用培土生金法，運(yùn)用千金葦莖湯和參苓白術(shù)散加減治療肺癌靶向藥吉非替尼所致腹瀉兼皮膚瘙癢諸證，卓有成效[12]。方中以千金葦莖湯起清熱化痰解毒之效，以參苓白術(shù)散起健脾補(bǔ)肺之功，配合石斛直接滋養(yǎng)肺陰，又加白花蛇舌草、半枝蓮、石見(jiàn)穿，取其解毒化瘀散結(jié)之功，最后加入焦三仙顧護(hù)中焦，健脾行氣消食以增加食欲，助正氣恢復(fù)。此方亦采用寒熱并用之治法，在祛除因靶向藥物不良反應(yīng)所致的熱毒實(shí)邪外，又對(duì)癌毒有化瘀散結(jié)消減之功。同時(shí)注重扶正，補(bǔ)益被藥毒攻伐最重的脾胃，健脾祛濕理氣來(lái)恢復(fù)脾胃氣機(jī)，進(jìn)而扶助機(jī)體正氣以抗邪外出。

癌毒、藥毒均可看作有形實(shí)邪積聚體內(nèi)，有形實(shí)邪阻滯氣血津液運(yùn)行，又復(fù)生痰、瘀、濕等多種病理產(chǎn)物。其中濕邪最易困脾，影響脾的升清和運(yùn)化水濕功能，引起患者的腹瀉癥狀。故祛邪亦是臨床治療靶向藥物所致腹瀉的不可忽略的一環(huán)。徐力教授運(yùn)用瀉心導(dǎo)赤散治療1例靶向藥阿法替尼所致口腔潰瘍伴腹瀉[13]，2個(gè)月三診后癥狀均明顯緩解?？谇粷儼楦篂a屬中醫(yī)學(xué)“口糜泄”范疇，此處辨證為心脾濕熱兼中氣虧虛。瀉心導(dǎo)赤散方中木通與生地配伍，滋陰制火，清熱利濕，共為君藥。黃連、生甘草梢、燈芯草同用發(fā)揮清心、瀉火、厚腸止瀉之功?？紤]患者患癌癥和用藥后本身正氣虧虛，黨參、茯苓、白術(shù)、炒薏苡仁可健脾祛濕，培土生金。再加上干姜既能輔助人參白術(shù)茯苓健運(yùn)脾土，又可降脾經(jīng)上行之虛火。此方著重清濕熱之實(shí)邪，同時(shí)注意顧護(hù)脾胃，寒熱并用，以見(jiàn)其效。

除服湯藥外，中醫(yī)其他非藥物療法在治療本病中也可發(fā)揮良好的作用。例如可運(yùn)用針灸，取足三里、三陰交、上巨虛、陰陵泉等四穴，足三里穴為足陽(yáng)明胃經(jīng)之合穴(經(jīng)氣所匯為合)；三陰交歸屬于足太陰脾經(jīng)，為足三陰經(jīng)(肝、脾、腎)交會(huì)穴，主治腹痛、腹脹、腸鳴、泄瀉；陰陵泉為足太陰脾經(jīng)之合穴，具有健脾理氣之功，三者和合，以抑肝健脾。足三里歸足陽(yáng)明胃經(jīng)，屬胃之下合穴，為調(diào)理脾胃、扶正培元之要穴；上巨虛為足陽(yáng)明胃經(jīng)腧穴，大腸的下合穴，故可治療腸腑疾病。對(duì)此四穴持續(xù)慢性刺激，以達(dá)到健脾勝濕止瀉之功。錢(qián)蓉等[14]中運(yùn)用該方法治療肺腺癌靶向藥物所致腹瀉23例患者中有效率為69.56%，療效較為明顯。另外，尤建良[15]認(rèn)為此類(lèi)腹瀉在辨證選藥基礎(chǔ)上亦可采用藥物灌腸法治療，此法能使藥物直達(dá)病灶，吸收更為完善，作用延長(zhǎng)。常用中藥包括：白及、五倍子、蒲公英、馬齒莧、黃柏、黃連、白花蛇舌草、田七、蒲黃、云南白藥等。亦可采用錫類(lèi)散 (成分為珍珠、牛黃、象牙屑、冰片) 灌腸。由于本病主要病在腸黏膜和黏膜下層，伴有糜爛，采用善于清解下焦毒性和托瘡生肌的藥物改善腸道微環(huán)境，修復(fù)腸道黏膜，療效更加明顯。使用此方法時(shí)應(yīng)注意保持合理體位;導(dǎo)管插入肛門(mén)距離以15～30 cm為宜;動(dòng)作宜輕柔以避免加重腸黏膜損傷。

2.2惡心嘔吐 惡心嘔吐是靶向藥較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在一項(xiàng)吉非替尼毒副反應(yīng)試驗(yàn)[16]中，15%以上患者出現(xiàn)此癥狀。厄洛替尼、甲磺酸伊馬替尼等也常出現(xiàn)惡心嘔吐的不良反應(yīng)，大部分癥狀較輕，目前通常建議采用飲食調(diào)節(jié)來(lái)預(yù)防和減緩癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，惡心嘔吐的發(fā)生多因胃失和降，氣逆于上。在腫瘤的靶向治療中，靶向藥可視為“藥毒”攻伐之物，損耗脾胃陽(yáng)氣，致胃氣虛衰而不能上。又因腫瘤患者素體陽(yáng)虛，氣化失常，易生痰飲，阻遏氣機(jī)，致氣機(jī)不順，脾胃失調(diào)而出現(xiàn)惡心嘔吐等胃氣上逆之證。腫瘤化療法同屬大傷陽(yáng)氣之法，關(guān)于化療及圍化療期運(yùn)用中醫(yī)治療和護(hù)理有效減輕惡心嘔吐等癥狀的研究頗多[17-19]，且成效明顯。林歡榮[20]利用健脾化濕法治療脾胃虛弱所致胃腸功能紊亂、惡心嘔吐諸證，有效率較對(duì)照組明顯提高。龐德湘教授提出可在參苓白術(shù)散基礎(chǔ)上加小半夏湯增其止嘔功效，此方可益氣健脾祛濕，護(hù)衛(wèi)后天之氣，同時(shí)理氣和胃，調(diào)暢氣機(jī)，止嘔而不傷正[12]。

2.3食欲不振 食欲不振多與上述腹瀉、嘔吐癥狀并見(jiàn)。多因藥毒伐胃，脾胃氣虛，腐熟運(yùn)化功能失常，致使納差，不思飲食?！鹅`樞·脈度》篇中指出“脾氣通于口，脾和則口能知五谷矣”，可見(jiàn)治療食欲不振，調(diào)理脾胃是關(guān)鍵。應(yīng)用半夏瀉心湯加減，以和解脾胃為基礎(chǔ)，治療多種腫瘤及內(nèi)科雜病引起的食欲不振等消化道反應(yīng)，效果明顯[21]。張雪榮等[22]研究證實(shí)龍牡壯骨顆粒治療因脾胃虛弱導(dǎo)致的厭食癥效果良好，總體有效率達(dá)到98%。

除脾胃虛弱等病理因素外，食欲不振或可因多種原因間接發(fā)生。例如因靶向藥常引起口腔黏膜炎[23]等，進(jìn)食可能引起口腔及喉部的疼痛，從而影響患者食欲。

3 結(jié)束語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為靶向藥物屬“藥毒”范疇，為苦寒之品，主要攻伐脾胃，致脾胃虛衰，失于健運(yùn)。脾主升清，胃主降濁，脾氣不能升則腹瀉于下，胃氣不能降則氣逆嘔吐于上。脾胃氣機(jī)失調(diào)，運(yùn)化功能失司，機(jī)體對(duì)飲食物的消化吸收功能下降，故出現(xiàn)食欲不振甚至厭食等。加之腫瘤患者病程多遷延漫長(zhǎng)，正氣虛衰，靶向藥物進(jìn)入機(jī)體，加劇正邪相爭(zhēng)之勢(shì)，此時(shí)若不注重扶正固本，雖邪氣已退，但正氣大傷，故出現(xiàn)腹瀉、納差等諸多不良反應(yīng)。

在運(yùn)用中醫(yī)藥防治靶向藥物所致胃腸不良反應(yīng)的過(guò)程中，主要有扶正和祛邪兩種方法。扶正為溫助脾腎陽(yáng)氣，祛邪為解毒祛濕活血化瘀。扶正為本，如明代張介賓在《類(lèi)經(jīng)圖翼·大寶論》中特別強(qiáng)調(diào)：“天之大寶，只此一丸紅日;人之大寶，只此一息真陽(yáng)”，陽(yáng)氣虧虛則諸臟腑失于溫煦，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)化生不足，一身氣血陰陽(yáng)功能衰微。腎為先天之本，腎陽(yáng)上濟(jì)一身之陽(yáng)氣，腎陽(yáng)受損則一身陽(yáng)氣均受波及。脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微以供其他臟腑生命活動(dòng)使用，脾氣受損則運(yùn)化失常，出現(xiàn)氣滯氣逆氣虛導(dǎo)致的脘痞納呆腹瀉等癥狀，久之則損傷脾陽(yáng)，邪毒也可直中脾陽(yáng)，脾陽(yáng)受損則胃腸道癥狀加劇，也可累及多臟。祛邪為標(biāo)，癌毒常居體內(nèi)，不可輕易除去，靶向藥直接攻伐癌毒病位，屬祛邪之法。同時(shí)靶向藥亦屬外邪，對(duì)人體正氣有較大損傷。癌毒可分為瘀毒、痰毒、濕毒、熱毒、寒毒、風(fēng)毒等[24]，其中瘀、痰、濕最為多見(jiàn)，治療癌毒應(yīng)首選化瘀滌痰除濕之法。對(duì)于靶向藥所致病癥，應(yīng)根據(jù)癥狀辨清邪氣的寒熱虛實(shí)屬性，例如服用靶向藥既可引起濕熱內(nèi)蘊(yùn)型泄瀉，也可能引起脾虛濕困型泄瀉，邪氣入里，因患者體質(zhì)和環(huán)境不同，疾病也可發(fā)生多種轉(zhuǎn)歸，切不可一概而論。由此，對(duì)于中醫(yī)防治靶向藥物所致胃腸不良反應(yīng)的治則可簡(jiǎn)要概括為：以扶正為主，扶正不斂邪，祛邪不傷正。

運(yùn)用中醫(yī)藥治療腹瀉等胃腸不良反應(yīng)可見(jiàn)諸多有效案例，但上述研究缺乏特異性，數(shù)據(jù)仍偏少，不能得到普遍認(rèn)同，臨床也無(wú)明確治療指南。西醫(yī)學(xué)方面，關(guān)于靶向藥對(duì)胃腸道的刺激或損傷作用機(jī)制尚未明確，相關(guān)研究極少，治療常用一般治療胃腸道疾病的藥物，缺乏相應(yīng)的藥物基因組學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)方面的數(shù)據(jù)，今后可在上述領(lǐng)域開(kāi)展更為深入的研究。綜上所述，應(yīng)該充分認(rèn)識(shí)到靶向藥物的毒副作用，應(yīng)盡早開(kāi)展更全面的研究，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥治療的早期介入，從而使其發(fā)揮最大作用，延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。