曹銘晨，任煒，楊智威，方孟香，邢曉敏，徐龍，張代明，王文曉，荊凡波

(1.青島大學附屬醫(yī)院藥學部，青島 266000；2.青島市西海岸新區(qū)第二中醫(yī)院藥劑科，青島 266500)

氟喹諾酮類藥物(fluoroquinolones，F(xiàn)Qs)為第3代喹諾酮類抗生素，是臨床常用的人工合成抗菌藥物，主要包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星等[1-2]。2018 年11 月歐洲藥品管理局評估了FQs嚴重的、致殘性的和潛在持續(xù)性不良反應，其中膠原蛋白相關(guān)的不良反應包括肌腱損傷和斷裂、主動脈瘤或夾層、視網(wǎng)膜脫離等，該部分不良反應在國內(nèi)相關(guān)的藥品說明書中尚未記載，臨床關(guān)注及相關(guān)報道較少，如發(fā)現(xiàn)不及時可能進一步加重患者疾病，降低臨床治療效果。關(guān)于FQs不良反應的發(fā)生機制尚不完全清楚，有學者認為膠原蛋白合成和降解平衡發(fā)揮重要作用[1-6]。因此，筆者對近年來FQs的膠原蛋白相關(guān)不良反應及相關(guān)機制進行了綜述，以期提高臨床對FQs此類不良反應的重視，保障患者的用藥安全。

1 肌腱炎、斷裂等肌腱病變

1.1FQs增加肌腱病變的發(fā)生風險 近年來多項系統(tǒng)評價和薈萃分析[1-2]發(fā)現(xiàn)FQs顯著增加肌腱病變、斷裂或Achil-les肌腱疾病的風險。日本一項基于醫(yī)院數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)評價顯示FQs處方患者的肌腱疾病風險顯著高于頭孢菌素[OR=0.013%，95%CI(0.006%，0.030%)，P<0.001]，F(xiàn)Qs與頭孢菌素處方患者的肌腱疾病風險比為6.29[95%CI(2.27，17.46)][7]。據(jù)估計，健康人群中FQs相關(guān)肌腱病變或肌腱斷裂的發(fā)生率為0.14%～0.4%，氧氟沙星跟腱斷裂的發(fā)生率為2.7/10 000例，而環(huán)丙沙星為0.9/10 000例[3]，肌腱損傷可在使用FQs后數(shù)天或最多6個月內(nèi)出現(xiàn)[4]，40%～50%肌腱斷裂出現(xiàn)在6 d內(nèi)，而平均發(fā)病時間為18～26 d[5]，多數(shù)研究認為FQs相關(guān)肌腱炎的風險窗口期為30 d。FQs誘發(fā)的肌腱損傷涉及跟腱、肩袖、肱二頭肌、手、股四頭肌等部位，其中最常見的是負重肌腱[6]，90%的肌腱炎和肌腱斷裂病例累及跟腱[8]，雙側(cè)受累高達50%。跟腱損傷的特征是水腫、壓痛和腫脹，并伴有劇烈的疼痛[7]。癥狀往往急劇發(fā)生，嚴重程度與水腫程度相關(guān)[9]。FQs結(jié)構(gòu)第7位置具有甲基哌啶基取代基的氧氟沙星、左氧氟沙星相比具有哌啶基取代基的諾氟沙星、環(huán)丙沙星，具有更高的肌腱毒性[1-5]。美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS)一份納入2495項不良反應的研究報告指出，左氧氟沙星(n=1555)、環(huán)丙沙星(n=606)和莫西沙星(n=230)與肌腱斷裂有關(guān)，且左氧氟沙星的風險系數(shù)最高[10]。FQs引起肌腱病變的風險因素主要包括60歲以上[9，11]、應用皮質(zhì)類固醇激素[8，11-13]、接受器官移植[12]、糖尿病、腎功能不全、腎衰竭或接受透析[12-13]、劇烈的體力活動、既往患有如類風濕關(guān)節(jié)炎等肌腱疾病[14]。

1.2FQs的膠原蛋白毒性與肌腱病變 FQs相關(guān)肌腱損傷的機制尚不完全明確，可能與對膠原纖維的直接毒性和退行性變化有關(guān)[15]。膠原蛋白是肌腱的重要組成部分，肌腱干重的70%由膠原蛋白構(gòu)成，其中Ⅰ型(約占90%)和Ⅲ型(約占10%)膠原蛋白為主要類型[16]。膠原蛋白的合成和降解平衡是肌腱組織重塑和修復的關(guān)鍵[17]。膠原蛋白由肌腱細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)內(nèi)細胞合成，在肌腱內(nèi)以一系列分層結(jié)構(gòu)排列并形成膠原纖維和束[18]。ECM是膠原蛋白、凝膠狀蛋白多糖復合物等眾多物質(zhì)的聚集體，同時作為周圍細胞的支架[8，17]。ECM通過跨膜整合素受體與周圍細胞通信，激活細胞內(nèi)有絲分裂激活蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶等途徑參與肌腱細胞增殖，而基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallaproteinases，MMP)及其抑制因子的表達調(diào)控ECM的合成和降解平衡[8，17，19-20]。FQs與鎂離子發(fā)生螯合直接對結(jié)締組織產(chǎn)生毒性作用[8，19]，整合素、MMP及其抑制因子需要三價、二價金屬陽離子(如鎂)才能發(fā)揮作用[19]，F(xiàn)Qs通過增強MMP的表達，抑制成纖維細胞的增殖和基質(zhì)的合成，誘導肌腱損傷[21]。SHAKIBAEI等[22]發(fā)現(xiàn)FQs誘導大鼠肌腱ECM脫離、細胞內(nèi)細胞器擴張和染色質(zhì)聚集。KATO等[23]觀察到大鼠口服FQs后跟骨結(jié)節(jié)近端肌腱內(nèi)鞘中單核細胞發(fā)生浸潤和水腫，病變逐漸擴展到表面肌腱組織，其中不規(guī)則排列的膠原束彼此分離，成纖維細胞的核呈致密和破碎狀態(tài)。BERNARD等[24]指出FQs顯著降低兔跟腱細胞的細胞活力、線粒體活性和編碼基質(zhì)成分核心蛋白聚糖的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。FQs還可能通過刺激一氧化氮(NO)和氧衍生物質(zhì)等組織損傷物質(zhì)局部釋放，缺血、氧化應激、直接毒性等引起肌腱細胞的退行性改變和細胞凋亡[7，25]。

1.3FQs對肌腱細胞和膠原蛋白毒性的機制 左氧氟沙星或環(huán)丙沙星誘導肌腱細胞的凋亡標志物和MMP的表達增加[7]。左氧氟沙星劑量依賴性誘導大鼠的肌腱樣纖維環(huán)細胞萎縮和退行性變化，降低細胞活力，增加caspase-3細胞凋亡，增加組織和基質(zhì)中金屬蛋白酶表達[26]。左氧氟沙星時間依賴性抑制肌腱細胞的基質(zhì)產(chǎn)生MMP的水平以相同的方式增加。左氧氟沙星誘導人肌腱細胞ECM的退行性變化，金屬蛋白酶表達增加和細胞凋亡標志物caspase-3更為明顯[20]。動物實驗表明FQs對幼齡動物的負重關(guān)節(jié)的軟骨細胞存在一定毒性[8，18]，如胎鼠骨骺軟骨細胞中整合素的表達、膠原蛋白合成速度和基質(zhì)完整性隨氧氟沙星濃度增加而降低，另一項關(guān)于幼年兔軟骨細胞的實驗顯示氧氟沙星通過干擾整合素受體功能和MAP激酶途徑誘導軟骨細胞凋亡[27]。

環(huán)丙沙星刺激體外成纖維細胞的基質(zhì)降解蛋白水解活性并抑制成纖維細胞代謝。環(huán)丙沙星劑量依賴性地抑制離體肌腱細胞生長，推測其作用機制是抑制細胞運動正向調(diào)節(jié)因子粘著斑激酶磷酸化，抑制肌腱修復和損傷反應所需的肌腱細胞遷移，其中Ⅰ型膠原蛋白的mRNA和蛋白表達保持不變，但Ⅲ型膠原的表達下調(diào)[28]。WILLIAMS等[29]發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星顯著降低犬跟腱成纖維細胞增殖、膠原及蛋白多糖合成，增加成纖維細胞中基質(zhì)降解蛋白酶的活性，并抑制成纖維細胞代謝。環(huán)丙沙星上調(diào)肌腱細胞中MMP2和mRNA的蛋白表達水平，而對MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1)或TIMP-2的表達無影響，從而加速I型膠原的降解，抑制肌腱細胞增殖。CORPS等[30]發(fā)現(xiàn)MMP-13由肌腱細胞表達，其水平低于MMP-1；環(huán)丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星均刺激MMP-13 mRNA的表達。相比之下，環(huán)丙沙星和諾氟沙星增加了白細胞介素-1β刺激的MMP-1 mRNA表達[31]。

2 主動脈瘤或夾層

2.1FQs增加主動脈瘤或夾層的發(fā)生風險 主動脈瘤和主動脈夾層是最致命的心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星顯著增加主動脈瘤/主動脈夾層小鼠模型中主動脈夾層和破裂的發(fā)生率[38/48(79.2%)，P=0.001，χ2=10.9][32]。歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會因此禁止在診斷為主動脈瘤/主動脈夾層或易感人群中使用FQs[33]。FQs使用者60 d風險期內(nèi)主動脈瘤/主動脈夾層的發(fā)生率為1.2例/千人年，而阿莫西林使用者為每年每千人0.7例。FQs與主動脈瘤/主動脈夾層風險增加相關(guān)的危險比為[1.66，95%CI(1.12，2.46)]，在二級分析中，F(xiàn)Qs與主動脈瘤相關(guān)的危險比為[1.90，95%CI(1.22，2.96)]，主動脈夾層的危險比為[0.93，95%CI(0.38，2.29)][34]。目前使用FQs與正常對照組比較，60 d內(nèi)發(fā)生主動脈瘤/主動脈夾層的風險顯著升高[OR=2.04，95%CI(1.67，2.48)][35]。FAERS的一項分析指出環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星均與主動脈瘤相關(guān)，且主動脈瘤的風險高于主動脈夾層[36]。薈萃分析表明FQs顯著增加主動脈瘤/主動脈夾層的風險2～3倍[34-38]。左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星主動脈瘤/主動脈夾層風險相關(guān)性最大，且口服給藥比靜脈給藥更易發(fā)生不良反應[1-2]。目前研究大多在歐美人群中開展，針對亞洲人群的相關(guān)研究較少，目前僅有關(guān)于中國臺灣省的一項研究顯示FQs增加主動脈瘤/主動脈夾層的風險[OR=2.43，95%CI(1.83，3.22)][37]。

2.2主動脈瘤/主動脈夾層的發(fā)生與膠原蛋白的合成和降解平衡 FQs增加主動脈瘤/主動脈夾層風險的機制尚未完全明確，目前大多認為與膠原蛋白有關(guān)。I型和III型膠原蛋白占主動脈中大部分(80%～90%)的膠原蛋白[39]，而主動脈瘤/主動脈夾層的病理切片中膠原蛋白含量、濃度和比例異常[40]。主動脈病變的特征在于主動脈壁ECM的重塑和降解失調(diào)導致的進行性減弱和動脈瘤外向血管擴張，增加急性主動脈夾層或破裂的發(fā)生風險。主動脈壁外膜內(nèi)包含豐富的肌成纖維細胞群，在動脈ECM結(jié)構(gòu)重塑中發(fā)揮重要的作用[41]。成纖維細胞通過分泌MMPs和TIMP與補償性膠原沉積平衡來協(xié)調(diào)機體的ECM穩(wěn)態(tài)，其穩(wěn)態(tài)失衡可破壞主動脈ECM完整性并降低其生物力學強度，誘發(fā)進行性主動脈夾層或破裂[42]。

2.3FQs影響膠原蛋白平衡誘發(fā)主動脈瘤/主動脈夾層的機制 FQs具有抗多種金屬離子特性(例如鈣、鎂、鋁)，與I型膠原合成必需的幾種金屬離子發(fā)生螯合作用[43]，對I型膠原合成產(chǎn)生直接毒性并促進膠原蛋白降解[44]。已觀察到環(huán)丙沙星增加小鼠MMP的活性水平[45]，降低賴氨酰氧化酶的表達和活性，增加彈性纖維斷裂和細胞損傷，可能導致對應激誘導的主動脈破壞的敏感性增加[32]。治療濃度的環(huán)丙沙星顯著增加體外培養(yǎng)的人主動脈平滑肌中總MMP活性2倍以上[46]。已知TIMP水平降低會加劇小鼠主動脈疾病和人類主動脈瘤病變程度，F(xiàn)Qs顯著降低主動脈細胞的TIMP-1和TIMP-2蛋白表達，可能是主動脈瘤發(fā)病的關(guān)鍵介質(zhì)[47]。FQs對主動脈肌成纖維細胞凋亡、壞死和代謝活力無顯著影響，但顯著降低主動脈細胞TIMP-1和TIMP-2蛋白表達，增加MMP -9 / TIMP-2比例，MMP-TIMP失衡介導的ECM降解增強的同時減弱膠原ECM的表達，膠原纖維降解增加，代償性膠原-1釋放減少，導致膠原纖維的破壞[48]。GUZZARDI等[47]發(fā)現(xiàn)FQs培養(yǎng)2 d的主動脈病變患者的主動脈成纖維細胞MMP的組織抑制劑活性降低，膠原降解加速。MMP特別是MMP-2和MMP-9通過膠原纖維的降解在誘導主動夾層和主動脈瘤脈中發(fā)揮作用，F(xiàn)Qs可能誘導多種MMPs表達水平降低，而MMP-9是主動脈病變發(fā)生的關(guān)鍵明膠酶介質(zhì)。

因此，在有其他可選擇的治療方案時，應盡量避免在存在高危因素(如主動脈或其他血管阻塞或動脈瘤史、高血壓、涉及血管變化的遺傳性疾病等)的患者中應用FQs，避免主動脈瘤/主動脈夾層的嚴重不良事件發(fā)生。

3 視網(wǎng)膜脫離

目前已有關(guān)于FQs與視網(wǎng)膜脫離相關(guān)性的報道，但其相關(guān)性系統(tǒng)評價和薈萃分析的結(jié)果還存在較大的爭議，有部分研究認為FQs不增加視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的發(fā)生風險[49-50]，但已有吉米沙星和環(huán)丙沙星相關(guān)的視神經(jīng)紊亂和角膜穿孔病例報告[49]。視網(wǎng)膜脫離主要有牽拉、滲出(漿液性)和孔源性3種類型，每種類型都有不同的病理生理機制和危險因素，其中孔源性視網(wǎng)膜脫離的最常見原因是玻璃體變[50]。FQs對玻璃體視網(wǎng)膜表面的影響可能是一個急性過程，研究證實注射FQs誘導兔視網(wǎng)膜損傷和抗氧化狀態(tài)改變[51]。

視網(wǎng)膜脫離發(fā)展的機制尚未完全明確，膠原纖維和玻璃質(zhì)基質(zhì)的降解和組織變性是FQs相關(guān)的視網(wǎng)膜脫離當前最合理的生理機制[49-53]。玻璃體由98%的水組成，II型，IV型和VI型膠原蛋白是視網(wǎng)膜粘連中關(guān)鍵膠原蛋白類型，存在于脆弱的玻璃體視網(wǎng)膜淺層邊緣[52]。FQs在6～8 h內(nèi)滲透到玻璃體腔內(nèi)[53]，研究表明FQs降低膠原原纖維的數(shù)量和質(zhì)量，主要涉及MMP上調(diào)[45]。玻璃體內(nèi)治療劑量的FQs可能會抑制膠原蛋白合成或破壞膠原纖維，從而導致玻璃體液化，導致玻璃體后脫離和視網(wǎng)膜裂孔、孔源性視網(wǎng)膜脫離或形成斑塊[54]。因此臨床應用中應特別注意患有視網(wǎng)膜病變的患者在應用FQs后是否發(fā)生病情急性加重，及時處理以避免藥源性視網(wǎng)膜損傷。

4 討論

近年來隨著FQS臨床廣泛應用，其引發(fā)皮膚、消化、中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、泌尿系統(tǒng)以及全身反應等不良反應的報道日益增多[3]，臨床在應用FQs時應嚴格掌握其適應證和用藥指征，嚴格排除有此類藥物禁忌證者，并對患者既往疾病和不良反應癥狀詳細了解，避免不合理用藥，尤其對于原發(fā)疾病為心血管系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)或肌肉疼痛及視網(wǎng)膜病變的患者，其膠原蛋白相關(guān)的不良反應可能被誤認為是原發(fā)疾病的加重，而難以被及時發(fā)現(xiàn)并實施相關(guān)處理措施，進一步延誤患者的治療。臨床用藥過程中應當積極監(jiān)控可能發(fā)生的不良反應，相關(guān)部門應當針對性增加對臨床科室FQs相關(guān)不良反應的培訓力度，使得每一位臨床醫(yī)生、藥師和護士充分了解其可能會發(fā)生的不良反應，如發(fā)生不良反應立即停止給藥并對癥治療，促進FQs的臨床合理用藥。