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中西醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展*

2021-12-01 03:19陳芳張宜徐立劉琴喻晶楊麗君陳利鋒
醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年9期
關(guān)鍵詞:酸鹽骨細(xì)胞骨質(zhì)疏松癥

陳芳,張宜,徐立,劉琴,喻晶,楊麗君,陳利鋒

(1.中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)療保障中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室,武漢 430070;2.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,武漢 430065;3.中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科, 武漢 430070)

骨質(zhì)疏松是骨組織微結(jié)構(gòu)退行性改變導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折的一種代謝性骨病。每年全世界有超過2億人受到骨質(zhì)疏松影響[1]。其中在歐盟國家,受到骨質(zhì)疏松影響的人數(shù)約為2750萬,由此導(dǎo)致的新增骨折病例約350萬例[2]。在美國,骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折人數(shù)約為150萬。骨質(zhì)疏松的易發(fā)人群主要集中在絕經(jīng)后婦女,其原因可能是婦女絕經(jīng)后雌激素水平降低,致破骨細(xì)胞活性增加,骨質(zhì)丟失[3]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是影響中老年婦女生活質(zhì)量的主要因素之一,其患病人數(shù)多、致傷致殘率高,己被公認(rèn)為世界性公共衛(wèi)生問題。筆者總結(jié)了國內(nèi)外有關(guān)中西醫(yī)研究進(jìn)展,包括其發(fā)病機(jī)制與相應(yīng)治療手段,為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床治療提供參考。

1 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

1.1骨骼的結(jié)構(gòu)與骨質(zhì)疏松 為了防止斷裂,骨骼既需要具有彈性,也需要保持硬度,這是通過骨骼的分層結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的:Ⅰ型膠原蛋白原纖維以三螺旋結(jié)構(gòu)纏繞,與非膠原蛋白結(jié)合在一起,這種結(jié)構(gòu)有助于緩沖外界的剪切力;此外,羥基磷灰石晶體沉積在膠原蛋白結(jié)構(gòu)中,增加了骨骼的硬度。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者,其骨骼中膠原纖維與非膠原纖維之間的交聯(lián)蛋白質(zhì)減少,導(dǎo)致骨質(zhì)的拉伸強(qiáng)度減弱[4]。此外有研究發(fā)現(xiàn),在骨質(zhì)疏松癥患者的骨骼內(nèi),羥基磷灰石晶體相對(duì)較大,使得骨骼更脆,更容易發(fā)生骨折[5]。

1.2骨細(xì)胞與骨質(zhì)疏松 骨骼中的細(xì)胞主要包括成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞3種類型,其中骨細(xì)胞占90%~95%。在骨形成的過程中,成骨細(xì)胞產(chǎn)生新的膠原蛋白基質(zhì),而破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨質(zhì)的吸收。對(duì)于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的調(diào)節(jié),許多相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮著重要的作用。包括核因子κB、Wnt等,都可能成為抗骨質(zhì)疏松癥的相應(yīng)藥物靶點(diǎn)[6]。

1.3絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種,也稱為I型骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)的形成和再吸收的平衡對(duì)骨量和強(qiáng)度具有關(guān)鍵性的影響。對(duì)于老年人,尤其是在絕經(jīng)后的婦女中,破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞活性,造成了負(fù)平衡,導(dǎo)致骨質(zhì)流失。兩性之間的骨小梁結(jié)構(gòu)本身存在差異,相對(duì)于男性而言,女性的骨小梁更薄,隨著年齡的增大,其骨質(zhì)減少更為顯著,骨皮質(zhì)的孔隙增加也更快。造成這種性別差異的機(jī)制尚不完全明確。目前的研究普遍認(rèn)為,女性進(jìn)入絕經(jīng)期后,體內(nèi)的激素水平急劇下降,引起骨代謝紊亂,誘發(fā)骨質(zhì)疏松。因此,雌激素替代治療是目前治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要方案之一。有研究報(bào)道,雌激素缺乏會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素( IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等的產(chǎn)生,并增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性,這可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的成因[7]。

2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的西醫(yī)防治

2.1運(yùn)動(dòng)和生活習(xí)慣 研究表明,負(fù)重運(yùn)動(dòng)可以增加肌肉質(zhì)量,并暫時(shí)增加骨密度[8]。盡管隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)負(fù)重運(yùn)動(dòng)會(huì)降低骨折的風(fēng)險(xiǎn),一些常規(guī)體力活動(dòng)確實(shí)會(huì)對(duì)骨骼微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有益的影響[9]。例如瑜伽和太極拳,可能會(huì)增加肌肉,降低跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。 除此之外,吸煙與骨密度的降低相關(guān),而過量飲酒會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn),戒除煙酒對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治是有益的。

2.2鈣和維生素D 鈣和維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的功效尚存在爭(zhēng)議[10]。在一項(xiàng)包含超過36 000例絕經(jīng)后女性的大型隨機(jī)試驗(yàn)中,鈣(1000 mg ·d-1)加維生素D(400 U·d-1)對(duì)骨折沒有顯著影響。然而對(duì)幾項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充鈣和維生素D可使骨折風(fēng)險(xiǎn)下降,特別是對(duì)于鈣或維生素D攝入較少的人群。單獨(dú)補(bǔ)充維生素D似乎對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)或增加骨密度沒有益處。同時(shí),過大劑量的鈣攝入可能增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[11]。對(duì)于大多數(shù)絕經(jīng)后婦女,防治骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)建議是總鈣攝入量1000~1500 mg ·d-1(通過飲食、補(bǔ)充劑或兩者兼有),總維生素D攝入量600~800 U·d-1。

2.3雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 補(bǔ)充雌激素對(duì)骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞具有直接影響,可導(dǎo)致骨吸收的抑制,維持骨形成。臨床試驗(yàn)表明,雌激素治療顯著減少骨折的發(fā)生率[12],從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用。相關(guān)研究表明,激素替代治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),并與年齡、劑量、給藥方式等有著密切關(guān)系[13]。有研究建議,60歲以下或是絕經(jīng)小于10年內(nèi)的婦女,應(yīng)將激素用于早期的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥,但大于60歲或絕經(jīng)大于10年的婦女使用則有可能增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。而相關(guān)研究表明,雌激素透皮貼與口服激素治療相比,經(jīng)皮雌激素不僅可降低靜脈血栓、動(dòng)脈硬化等疾病,還具有保護(hù)心臟的作用[16-17]。短期內(nèi)小劑量的雌激素即可增加骨密度,然而與雌激素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)(包括乳腺癌和心腦血管血栓形成等)限制了其作為骨質(zhì)疏松癥的一線療法,目前臨床上多采用雌激素聯(lián)合治療的方案[18-20]。CAULEY等[21]通過對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床觀察,證實(shí)了雌激素加上黃體素聯(lián)合常規(guī)方案治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效確切,不良反應(yīng)小,具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selsctive estrogen receptor modulators,SERMs)可激活不同的雌激素組織受體。雷洛昔芬是一種已被批準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的SERM,可抑制骨骼吸收,增加脊柱骨密度,并將椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低30%,但對(duì)非椎骨或髖部骨折沒有影響[22]。長期使用雷洛昔芬能減少高風(fēng)險(xiǎn)女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn),但增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了另一種SERM:巴多昔芬與雌激素聯(lián)用,來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。但目前有關(guān)雌激素與SERMs聯(lián)合用藥時(shí)間研究比較短,還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[25]。

2.4雙膦酸鹽 雙膦酸鹽能抑制骨骼重塑。隨機(jī)試驗(yàn)表明,口服和靜脈注射雙膦酸鹽可減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)[24,26]。雖然雙膦酸鹽通常是安全的,導(dǎo)致輕度低鈣血癥和肌肉疼痛概率較小,但也有少量的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報(bào)道[27],包括髖骨骨折和下頜骨壞死。對(duì)于肌酐清除率<35 mL·min-1且血清維生素D水平正常的患者,應(yīng)限制使用雙膦酸鹽;對(duì)于低水平25-羥基維生素D患者,雙膦酸鹽可導(dǎo)致低鈣血癥。

在兩項(xiàng)關(guān)于阿侖膦酸鹽干預(yù)骨折的隨機(jī)配對(duì)試驗(yàn)中[28-29],絕經(jīng)后婦女在使用阿侖膦酸鈉(前2年劑量為5 mg·d-1,之后10 mg·d-1)后,椎體骨折概率顯著降低。另外兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,對(duì)絕經(jīng)后婦女使用利塞膦酸鹽(5 mg ·d-1),椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)較安慰藥組降低41%~49%,骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低33%~40%[30-31]。一項(xiàng)超過3年的試驗(yàn)表明,伊班膦酸鈉(2.5 mg ·d-1)可使椎體骨折的發(fā)生率降低62%。對(duì)骨密度T值低于-3.0的亞組進(jìn)行試驗(yàn)后分析,使用伊班膦酸鹽顯著降低了非椎體骨折的發(fā)生率[32]。

2.5地諾單抗(denosumab) 地諾單抗是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的生物藥。地諾單抗通過與核因子-κB配體受體致活劑(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)結(jié)合來抑制骨骼再吸收,從而減少破骨細(xì)胞的分化。與雙膦酸鹽不同,地諾單抗可適用于腎功能嚴(yán)重受損的女性患者。一項(xiàng)針對(duì)女性(要求骨密度T值<-2.5但不低于-4.0)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明,地諾單抗治療(60 mg,每年兩次皮下注射)能顯著降低椎體骨折(減少68%)、髖部骨折(減少40%)和非椎體骨折(減少20%)風(fēng)險(xiǎn)[33]。與雙膦酸鹽治療相比,地諾單抗導(dǎo)致的非典型股骨骨折、頜骨骨折和骨壞死病例較為罕見。

2.6特立帕肽(teriparatide) 特立帕肽是一種合成的重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34活性片段,主要作用機(jī)制是增加骨形成。在一項(xiàng)針對(duì)低骨密度女性的試驗(yàn)中,特立帕肽(每天皮下注射20 μg)可降低椎體骨折骨折(65%)和非椎體骨折(35%)風(fēng)險(xiǎn),但沒有降低髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)[34]。在雙磷酸鹽治療之后使用特立帕肽依然有效,療效只會(huì)輕微降低[35]。而特立帕肽停藥后,其效果會(huì)很快失去,因此需要銜接其他的抗骨吸收藥物治療。

3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的中醫(yī)防治

3.1中醫(yī)治療原則 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松的原則是“辨證施治,病癥結(jié)合,整體調(diào)節(jié),防治結(jié)合”。依據(jù)骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)癥候遣方用藥,達(dá)到“改善臨床癥狀,延緩骨量丟失,或增加骨量,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),提高生活質(zhì)量”的目的[36]。

3.2中醫(yī)治療 骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)理論中,多歸為“骨痿”“骨痹”等范疇?!肮丘簟薄肮潜浴迸c肝腎功能衰退有關(guān)。絕經(jīng)后婦女“天癸竭”,腎中精氣大衰,無力滋養(yǎng)骨髓,遂成“骨痿”[37]。秦臻等[38]對(duì)31篇相關(guān)文獻(xiàn)做出整理統(tǒng)計(jì),在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中使用頻次靠前的單味藥中,以補(bǔ)益藥居多,包括淫羊藿、黃芪、杜仲、當(dāng)歸、熟地黃等;其次為活血化瘀,其余為收澀藥、利水滲濕藥等。伊偉恩等[39]篩選了271首治療骨質(zhì)疏松癥的方劑,其中使用頻率最高的5味藥依次為:熟地黃、淫羊藿、黃芪、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂。王舒等[40]將近年文獻(xiàn)中治療骨質(zhì)疏松常用的單味藥分為補(bǔ)腎類(包括杜仲、鹿角膠、淫羊藿、骨碎補(bǔ)等),活血化瘀類(包括丹參、三七、牛膝等),其他類(包括蛇床子、葛根)。總體而言,臨床上對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治多從補(bǔ)腎角度出發(fā),輔以強(qiáng)筋壯骨、健脾養(yǎng)血、活血祛瘀等思路[41]。針對(duì)骨質(zhì)疏松,常用的復(fù)方制劑包括補(bǔ)腎活血方[42]、養(yǎng)血固腎湯[43]、六味地黃丸[44]、仙靈骨葆膠囊[45]、二仙湯[46]等,基本都圍繞補(bǔ)腎這一思路展開。

3.3中西醫(yī)聯(lián)合治療 根據(jù)2015年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則,臨床推薦中藥與鈣劑和維生素D等基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合使用[47]。單純中藥或是西藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果不理想時(shí),可依據(jù)臨床病理特點(diǎn)及類型,選擇中西醫(yī)聯(lián)合治療。但中西藥物聯(lián)合應(yīng)用比較復(fù)雜,要充分考慮藥物間的相互影響,需要大樣本、長時(shí)間的臨床研究來進(jìn)一步明確中西醫(yī)聯(lián)合用藥的療效和安全性。

3.4中醫(yī)預(yù)防 中醫(yī)學(xué)“治未病”理論最早記載于黃帝內(nèi)經(jīng),“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”的指導(dǎo)原則,在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中具有鮮明的特色和優(yōu)勢(shì)。具體可以從以下幾個(gè)方面著手:①充分認(rèn)識(shí)本病的嚴(yán)重性和危害性,重視科普宣傳教育,傳輸相關(guān)預(yù)防知識(shí)。②積極的預(yù)防方法涉及衣食住行等多方面,如順應(yīng)天時(shí),適度運(yùn)動(dòng);飲食有節(jié),營養(yǎng)均衡;起居有常,不妄作勞;精神內(nèi)守,調(diào)暢情志等。③一旦診斷,應(yīng)盡早治療,延緩進(jìn)展,同時(shí)改善環(huán)境,預(yù)防跌倒,進(jìn)一步加劇病情。④骨質(zhì)疏松性骨折患者經(jīng)治療后,在醫(yī)生的指導(dǎo)下,積極主動(dòng)地進(jìn)行康復(fù)鍛煉,同時(shí)注重心理健康,定期復(fù)查[48]。

4 展望

西藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥尚存在療效不甚理想、不良反應(yīng)較多、個(gè)體化差異、費(fèi)用高等問題,而中醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一,各種藥物的有效成分及作用機(jī)制尚不明確。為使中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松更具科學(xué)性,規(guī)范化和定量化的研究仍有待加強(qiáng)[49]。隨著我國逐漸步入老齡化社會(huì),絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治需求將會(huì)更加迫切,中西醫(yī)相關(guān)領(lǐng)域研究者應(yīng)取長補(bǔ)短,充分利用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的博大精深以及獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),切實(shí)提高中老年婦女的生活質(zhì)量。

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