劉漢琴，陶月紅

大連醫(yī)科大學(xué)；江蘇省蘇北人民醫(yī)院兒科，江蘇揚(yáng)州 225000

哮喘是影響兒童健康的常見慢性疾病，通常表現(xiàn)為喘息，呼吸困難，胸悶和咳嗽，以及呼氣氣流障礙[1]。哮喘的發(fā)病率逐年升高。 全球范圍內(nèi)發(fā)病率差別較大，約1%~18%不等，2015 年中國上海3~7 歲兒童的發(fā)病率為10.2%[2]。

除應(yīng)用必要的短效β2-激動劑（short actin beta2-agonists, SABA）緩解平滑肌痙攣之外，還需要使用糖皮質(zhì)激素控制氣道炎癥進(jìn)行維持治療才能實現(xiàn)兒童哮喘長期控制[3]。 其中吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled glucocorticoids，ICS）能有效緩解哮喘癥狀、減輕氣道高反應(yīng)性、減少哮喘發(fā)作的頻率、降低哮喘病死率、改善肺功能、提升生活質(zhì)量。 且吸入輸送方式不良反應(yīng)最小。許多國家和國際指南中也一貫強(qiáng)調(diào)ICS 長期治療的臨床益處[4-5]。

在兒童中，長期口服皮質(zhì)類固醇激素可導(dǎo)致線性生長和骨骼礦化受到損害，血糖升高，庫欣綜合征，肥胖癥以及下丘腦-垂體-腎上腺 （hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）抑制等。雖然 ICS 安全性更高，但長期霧化吸入是否會對兒童內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響，目前沒有明確的結(jié)論， 也是家長十分關(guān)注及擔(dān)憂的問題，直接影響了ICS 長期治療的依從性，進(jìn)而影響哮喘防控的效果及預(yù)后。 相關(guān)研究國內(nèi)外已有部分報道，現(xiàn)綜述如下。

1 ICS 對生長發(fā)育的影響

ICS 對哮喘兒童生長速度和最終身高的影響一直是主要受關(guān)注的領(lǐng)域。 有報道，糖皮質(zhì)激素對骨髓中成骨細(xì)胞的形成存在抑制作用，且能加速骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致骨形成減少[6]。

Kelly 等[7]研究了兒童哮喘管理計劃中943 名參與者，開始治療年齡5～13 歲，參與者被隨機(jī)分配接受每日400 μg 布地奈德、16 mg 奈多羅米或安慰劑，霧化吸入 4～6 年， 結(jié)果顯示，ICS 會引起平均身高的減少，到成年期，身高減少約為1.2 cm，且平均身高的減少在前兩年較為顯著。 ICS 對兒童生長的影響似乎與劑量和持續(xù)時間有關(guān)。 LokeYK 等人[8]納入20 篇隨機(jī)對照試驗及3 篇觀察性研究報道進(jìn)行meta 分析表明，長期霧化吸入BUD 可引起生長速度的降低，降低速度為 0.45 cm/年，且高劑量 BUD（800 μg/d）對生長速度的影響比低劑量（200～400 μg/d）明顯，提示 ICS對身高增長有不利影響， 劑量越大， 抑制越明顯。Fuhlbrigge 等[9]的一項研究表明在連續(xù)ICS 治療的1~2 年內(nèi)，生長速度的下降為0.4～2 cm，最明顯的生長速度減少發(fā)生在6 個月內(nèi)，且在治療的前兩年，身高下降幅度大于治療后期，提示哮喘患兒生長速度減少及身高下降幅度在持續(xù)ICS 治療的初期明顯。一項最新的研究表明ICS 影響青春期兒童生長并導(dǎo)致最終成人身高的降低[10]，表明ISC 對身高的影響在不同年齡段都可以觀察到。 此外，De LeonibusC 等人[11]還報道長期ICS 治療的男孩終身高SDS 由治療前0.26SD下降到-0.29SD（共下降0.55SD）；女孩從0.40SD 下降到-0.17SD（共下降 0.57SD），由此可見，ICS 對身高的影響并不具有性別差異。

總而言之，長期霧化吸入布地奈德會引起兒童生長速度的降低，高劑量組對生長速度的影響要超過低劑量組，在不同的年齡段均可觀測到生長速度的降低，且在治療初期明顯，對終身高的影響約下降1.2 cm，男女性別間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。一項研究中曾有專家組提出建議，對于＜4 歲的兒童，應(yīng)謹(jǐn)慎使用高劑量霧化吸入糖皮質(zhì)激素；對于＞4 歲的兒童，建議使用低劑量糖皮質(zhì)激素霧化吸入， 注意評估維生素D水平、每隔6 個月監(jiān)測身高、使用長效β 受體阻滯劑代替高劑量的糖皮質(zhì)激素使用[9]。

2 ICS 對腎上腺功能的影響

血液中增加的外源糖皮質(zhì)激素將相應(yīng)地減少機(jī)體對內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)的需求，但是，循環(huán)中存在外源性糖皮質(zhì)激素并不總意味著存在不良后果的風(fēng)險。只有在外源糖皮質(zhì)激素的作用達(dá)到或超過正常皮質(zhì)醇產(chǎn)生的情況下，才會出現(xiàn)不良反應(yīng)。 這種不良反應(yīng)主要通過顯著不同于正常晝夜波動的皮質(zhì)醇水平對機(jī)體的生理系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[12]。 其中腎上腺功能抑制的主要特征是不能產(chǎn)生足夠量的糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素在生理應(yīng)激期發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[13]。 關(guān)于長期ICS 對腎上腺功能的研究目前存在以下爭論。

2.1 ICS 無抑制腎上腺功能的風(fēng)險

在過去30 年中，使用ICS 的廣泛臨床經(jīng)驗表明，僅由ICS 治療引起的腎上腺功能不全的風(fēng)險較低[12]。Smit 等[13]進(jìn)行了一項病例對照研究，測量了接受ICS治療但沒有使用過全身性皮質(zhì)類固醇的80 例哮喘兒童和252 名健康對照者的頭皮中皮質(zhì)醇濃度，結(jié)果表明接受ICS 的哮喘兒童與健康對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.950），且在BUD 劑量與頭皮皮質(zhì)醇濃度水平之間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性 （r=-0.031,P=0.78）， 提示ICS 的使用及BUD 劑量均不會抑制哮喘患兒的腎上腺功能。 在最新的一項研究中，Bareille 等[14]所做的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，共招募哮喘兒童（5～11 歲），按年齡對符合條件的受試者進(jìn)行分層， 并隨機(jī)分配56 例受試者接受氟替卡松50 μg/d和55 名對照者接受安慰劑治療6 周， 結(jié)果表明臨床上ICS 對哮喘兒童HPA 軸功能無影響， 雖然該試驗并未針對不同劑量進(jìn)行研究，但可以表明ICS（氟替卡松50 μg/d）無抑制哮喘兒童腎上腺功能的無風(fēng)險。這也有助于降低人們關(guān)于哮喘兒童長期使用ICS 的腎上腺抑制不良反應(yīng)的擔(dān)憂。

2.2 ICS 有抑制腎上腺功能的風(fēng)險

另有學(xué)者認(rèn)為ICS 有抑制腎上腺功能的風(fēng)險。Cavkaytar 等[15]研究了使用中等劑量（＞176 μg/d）至高劑量（＞264 μg/d）ICS（丙酸氟替卡松-氫氟烷烴）的患兒的HPA 軸狀態(tài)， 研究結(jié)果表明除使用高劑量ICS會增加HPA 軸抑制的風(fēng)險以外， 中等劑量ICS 的兒童哮喘患者HPA 軸抑制的患病率為7.7%，提示中高等劑量的ICS 使用均可能抑制HPA 功能。 在最新的一項研究中，Anuradha 等[16]對 70 例采用 ICS 的哮喘兒童和70 名對照組所做的橫斷面研究， 結(jié)果顯示當(dāng)以大劑量倍氯米松（＞400 μg/d）給藥并持續(xù)較長時間（＞18 個月）時，ICS 會引起腎上腺抑制，表明除大劑量使用以外，ICS 使用持續(xù)時間與腎上腺抑制也顯著相關(guān)。

HPA 軸抑制狀態(tài)下，如果孩子承受壓力，尤其是在停止或缺少外源性皮質(zhì)類固醇的情況下，可能會引起腎上腺危象[17]。 接受ICS 治療的兒童如果表現(xiàn)出嗜睡，精神狀態(tài)改變或其他提示低血糖的癥狀，都應(yīng)警惕腎上腺危象的可能。

因此加拿大過敏和臨床免疫學(xué)會建議醫(yī)生對接受大劑量ICS 治療超過6 個月的兒童及綜合個體全身性的因素后認(rèn)為風(fēng)險較高（如有癥狀的患兒，生長減弱的患兒或無癥狀的高?；純海?的中等劑量兒童，進(jìn)行腎上腺功能的檢查[18]。 通過提高ICS 不良反應(yīng)的風(fēng)險認(rèn)識，早期識別高?；颊?，定期對患者進(jìn)行隨訪來最小化其可能存在的不良反應(yīng)，同時，臨床實踐中應(yīng)避免高劑量ICS 對腎上腺功能可能產(chǎn)生的抑制作用。

ICS 對 HPA 軸的影響， 結(jié)論尚不明確。 但 HPA軸抑制不是全或無現(xiàn)象，小兒變態(tài)反應(yīng)科的患者也可能出現(xiàn)類固醇抑制作用，因此必須進(jìn)行良好的篩查測試以檢測HPA 功能[19]。 認(rèn)識到HPA 軸在哮喘病理生理中作用亦有助于改善哮喘的管理。

3 ICS 對骨質(zhì)代謝的影響

口服和靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素對骨骼的有害作用人所周知，糖皮質(zhì)激素可抑制HPA 軸,誘發(fā)骨質(zhì)疏松，還可通過抑制新骨形成、誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進(jìn)減少腸黏膜的鈣吸收,從而對骨代謝造成影響。 由于大多數(shù)骨骼增生發(fā)生在兒童時期，所以ICS 是否以及在何種程度上影響骨質(zhì)代謝、 是否會導(dǎo)致兒童骨折率增加，都是目前需要關(guān)注的問題。 已有的研究出現(xiàn)下面兩種不同的聲音。

3.1 ICS 對骨質(zhì)代謝存在負(fù)面影響

國內(nèi)曾有報道，支氣管哮喘患兒長期（＞6 個月）使用沙美特羅替卡松吸入治療可能導(dǎo)致骨密度（bone mineral density BMD）水平降低，可影響患兒的生長發(fā)育甚至導(dǎo)致骨折，提示長期ICS 可能對骨質(zhì)代謝產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至威脅患兒的健康安全[20]。 Sidoroff 等[21]的一項前瞻性隨訪研究中，對89 例哮喘兒童的BMD進(jìn)行了測量，并收集有關(guān)ICS 使用情況的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明兒童期使用ICS 可能與學(xué)齡后期BMD 降低有關(guān)，高劑量ICS 的累積與股骨頸的BMD 降低有關(guān)，且兒童時期BMD 降低相關(guān)臨床并發(fā)癥可能要等到成年才出現(xiàn)，提示除長期（＞6 個月）使用以外，大劑量的ICS 使用也是引起哮喘兒童BMD 降低、 骨折發(fā)生率增加的危險因素， 且患兒成年后仍可能受到影響，故而應(yīng)使用盡可能低劑量ICS 來維持足夠的哮喘控制從而降低風(fēng)險。

3.2 ICS 對骨質(zhì)代謝無影響

Zieck 等[22]在6 個月內(nèi)對澳大利亞墨爾本三級兒童醫(yī)院的6～18 歲兒童 （共有211 例哮喘兒童與216名健康對照者）進(jìn)行了骨折史和風(fēng)險因素，骨骼健康與哮喘的調(diào)查，并比較了低劑量或高劑量ICS 患兒與未使用任何ICS 和非哮喘藥患兒的骨折風(fēng)險，結(jié)果顯示哮喘患兒和健康對照者之間的骨折發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.717），且不同劑量之間骨折發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.695），提示ICS 的使用及劑量的差異與哮喘兒童的骨折風(fēng)險無關(guān)。Loke 等[23]的一項meta 分析結(jié)果顯示兒童哮喘使用ICS（≥12 個月）與骨折或BMD 的有害影響無明顯關(guān)聯(lián)。 無論哮喘兒童長期（≥1 年）還是使大劑量使用ICS，均與其骨質(zhì)損害及骨折發(fā)生的風(fēng)險無關(guān)。

以上的研究結(jié)果還存在爭議，長期ICS 對哮喘兒童骨質(zhì)代謝的影響還有待進(jìn)一步的研究明確。對長期使用ICS 的哮喘患兒， 應(yīng)重視其可能發(fā)生骨折的風(fēng)險，通過臨床合理用藥、避免高劑量使用ICS、并定期監(jiān)測BMD 等指標(biāo)， 從而降低哮喘兒童骨折等不良事件發(fā)生的風(fēng)險[24]。

4 ICS 對葡萄糖代謝的影響

糖皮質(zhì)激素可以激活糖異生的關(guān)鍵酶,促進(jìn)糖原異生,促進(jìn)糖原合成,減慢輸出,減少葡萄糖分解。 兒童患者中ICS 對糖代謝影響的研究偏少，有研究指出先前診斷為哮喘的兒童繼發(fā)1 型糖尿病的風(fēng)險增加了41%[25]。 Mobaireek 等[26]的一項回顧性研究中，回顧了因急性哮喘住院的166 例平均年齡（5.4±2.6）歲的非糖尿病兒童的病歷，收集血糖等相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明在38.6%的兒童中觀察到高血糖（血糖≥11.1 mmol/L），高血糖癥在急性哮喘住院的兒童中很常見，血糖水平與住院時間有關(guān)，高血糖癥在所有受影響的兒童中均自發(fā)消失， 提示類固醇使用可能引起短暫的高血糖，但隨后可恢復(fù)正常。Metsala 等[27]所做的一項全國性病例隊列研究結(jié)果表明，使用ICS 或吸入SABA 的兒童患1 型糖尿病的風(fēng)險可能增加，提示ICS 可能引起糖耐量受損，且在高劑量使用時更加明顯，使用低至中等劑量吸入類固醇可以減少哮喘兒童糖耐量降低的風(fēng)險。 長期使用ICS 的兒童，應(yīng)注意糖代謝功能的監(jiān)測。

5 ICS 對性腺軸功能的影響

關(guān)于ICS 對兒童性激素水平方面的研究，青春期延遲可能是ICS 治療的主要問題。 El-Sayed 等人[28]評估長期ICS 對30 例哮喘兒童和青少年與20 名匹配的健康受試者的青春期狀態(tài)的影響， 糖皮質(zhì)激素（＞400 μg/d）連續(xù)使用1 年以上哮喘兒童具有青春期延遲的顯著風(fēng)險，提示長期大劑量ICS 使用可能導(dǎo)致哮喘兒童青春期延遲。 性激素除可以由性腺分泌以外，腎上腺皮質(zhì)的網(wǎng)狀帶分泌也是一個重要途徑，ICS 對哮喘兒童青春期延遲的影響可能也與HPA 軸的抑制有關(guān)？ ICS 到底對性腺有無影響，還需要臨床進(jìn)一步的總結(jié)研究。

6 ICS 對甲狀腺功能的影響

蔣芬英等[29]的研究指出經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后，輕中度支氣管哮喘患兒甲狀腺激素（TH）水平均恢復(fù)正常（P＞0.05），重度支氣管哮喘患兒除三碘甲腺原氨酸(T3)、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平恢復(fù)較慢（P＜0.05），其余 TH 水平均恢復(fù)正常（P＞0.05），提示 ICS對甲狀腺功能的影響不明顯，即使有短暫抑制，最終也可以恢復(fù)正常。 但由于病例數(shù)較少，關(guān)于ICS 對甲狀腺功能的影響還需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，ICS 長期使用安全性方面存在爭議，對兒童內(nèi)分泌功能存在一定的影響，但對于明確診斷哮喘的兒童，霧化吸入糖皮質(zhì)激素的安全性明顯優(yōu)于口服糖皮質(zhì)激素。在哮喘得到良好控制的條件下應(yīng)降低哮喘兒童吸入糖皮質(zhì)激素的劑量，尤其應(yīng)該盡量避免使用高劑量糖皮質(zhì)激素。 對哮喘兒童的生長、腎上腺功能、骨質(zhì)代謝、糖代謝等功能的監(jiān)測可以將長期霧化吸入糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險性降低。 同時，也可以消除家長的擔(dān)憂，增加依從性，更好地控制患兒的哮喘發(fā)作。