譚曉玲，廖上騰，廖小麗，鐘俊東，陳 娟，龔 濤

（贛州市南康區(qū)第一人民醫(yī)院，江西 贛州 341000）

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱是血液惡性腫瘤患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，此類患者免疫功能低下，常并發(fā)感染。感染的癥狀和體征常不明顯、不典型，感染灶和病原菌也常不明確，感染相關(guān)死亡率高。在未獲取病原學(xué)證據(jù)之前通過積極、經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療對控制病情、降低重癥感染病死率尤為重要。本文對臨床藥師參與1例慢性淋巴細(xì)胞白血病患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的抗感染過程進(jìn)行討論，以總結(jié)經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例介紹

患者，女，68歲，因“確診慢性淋巴細(xì)胞白血病6年余，化療后骨髓抑制10 天”于2020 年8 月20 日入院。2 月前患者出現(xiàn)左顏面浮腫，伴視物不清，考慮腫瘤浸潤，予FC 方案化療2 療程，期間肺部感染，給予美羅培南抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院。約1月前患者出現(xiàn)鼻梁、口唇紅腫，無破潰，伴咳嗽咳痰，就診當(dāng)?shù)啬[瘤醫(yī)院，給予美羅培南抗感染治療后，給予減量FC 方案化療，化療后出現(xiàn)骨髓抑制，轉(zhuǎn)我院進(jìn)一步治療。入院后查體：患者眼瞼、口唇紅腫，無破潰，伴咳嗽咳痰，咳黃色膿性痰。體溫（T）：38.4 ℃；脈搏（P）：109 次/分；呼吸（R）：21 次/分；血壓（BP）：116/64 mmHg；血常規(guī)WBC 1.43×109·L-1，Hb 69 g·L-1，PLT 50×109·L-1，N 0.49×109·L-1，PCT 0.193 ng·mL-1，ESR 50 mm·h-1，CRP 57.5 mg·L-1。入院第1 d 咳嗽咳痰，咳黃色膿性痰，全身乏力不適，體溫38.6 ℃。雙肺聽診濕性啰音，肺部CT 示肺部滲出浸潤實(shí)變影，余正常。給予注射用美羅培南1 g ivgtt q8h 抗感染治療，同時(shí)給予升白細(xì)胞、升血小板等治療。入院第2 d患者眼瞼、口唇紅腫，仍咳嗽咳痰，咳黃色膿性痰，全身乏力不適，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，體溫39.6 ℃。WBC 1.51×109·L-1，Hb 67 g·L-1，PLT 53×109·L-1，N 0.48×109·L-1，臨床藥師會診建議在原抗感染治療使用注射用美羅培南的基礎(chǔ)上聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液0.6 g ivgtt qd。入院第4 d血標(biāo)本培養(yǎng)回報(bào)陰性。入院第8 d患者體溫仍然在38.5 ℃左右反復(fù)波動，無咳嗽咳痰，血常規(guī)WBC 2.16×109·L-1，Hb 65 g·L-1，PLT 40×109·L-1，N 1.11×109·L-1，PCT 0.158 ng·mL-1，ESR 48 mm·h-1，CRP 43.8 mg·L-1，AST 11 U·L-1，ALT 12 U·L-1，BUN 5.9 mol·L-1，Ccr 63 μmol·L-1，血標(biāo)本培養(yǎng)再次回報(bào)陰性。考慮真菌感染，臨床藥師建議停用美羅培南、阿米卡星，改用注射用伏立康唑，首日負(fù)荷劑量6 mg·kg-1ivgtt q12h后維持劑量4 mg·kg-1ivgtt q12h。入院第15 d 患者體溫降至正常，再次出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌，雙肺聽診濕性啰音明顯，炎癥指標(biāo)升高，肺部CT 示肺部滲出增多浸潤實(shí)變較前增多，提示再次合并細(xì)菌感染。根據(jù)藥敏加用左氧氟沙星0.6 g ivgtt qd 抗感染治療。入院第17 d 患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.3 ℃，血常規(guī)WBC 3.15×109·L-1，Hb 110 g·L-1，PLT 89×109·L-1，N 1.8×109·L-1，PCT 0.184 ng·mL-1，ESR 50 mm·h-1，CRP 49 mg·L-1，AST 14 U·L-1，ALT 9 U·L-1，BUN 3.82 mol·L-1，Ccr 57 μmol·L-1，臨床藥師根據(jù)藥敏建議停用左氧氟沙星，改用復(fù)方磺胺甲噁唑片0.96 g（TMP 160 mg、SMZ 800 mg）po bid 繼續(xù)抗感染治療，余治療不變。入院第20 d，患者咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，無畏寒發(fā)熱，炎癥指標(biāo)較前下降，考慮感染癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)當(dāng)前抗感染方案。入院第33 d患者無咳嗽咳痰，無畏寒發(fā)熱，雙肺聽診未聞及干濕啰音，肺部CT示原滲出灶明顯吸收，WBC 8.47×109·L-1，N 3.01×109·L-1，AST 25 U·L-1，ALT 34 U·L-1，BUN 3.6 mol·L-1，Ccr 69 μmol·L-1，患者好轉(zhuǎn)出院。

2 抗感染治療過程分析

患者慢性淋巴細(xì)胞白血病6 年余，因粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱入院，在致病菌尚未明確之前，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用覆蓋革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的廣譜抗生素治療。待病原菌和藥敏結(jié)果出來后根據(jù)病情調(diào)整用藥［1］?；颊呓谕庠菏褂妹懒_培南抗感染治療有效，且碳青霉烯類目前為臨床上治療重癥感染及混合感染的首選藥物之一，Sanford 指南［2］推薦美羅培南為單藥治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的首選藥物之一。當(dāng)單藥控制不滿意或臨床表現(xiàn)復(fù)雜的粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者，根據(jù)中國粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱抗菌藥物臨床應(yīng)用指南［3］推薦抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類；重癥患者選擇β-內(nèi)酰胺類中的碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米?。?。在經(jīng)驗(yàn)性治療前還應(yīng)參考第四屆歐洲白血病感染會議經(jīng)驗(yàn)治療指南［4］進(jìn)行耐藥評估。在感染危險(xiǎn)度和耐藥評估后應(yīng)當(dāng)立即經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療旨在降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率［5］。

入院后第2 d 臨床藥師參與該例患者的抗感染治療方案中，建議聯(lián)合使用阿米卡星，聯(lián)合用藥可提高初始抗感染方案治療的有效率［6］，同時(shí)對用藥后的效果及不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。美國感染性疾病學(xué)會（Infectious disease society of America，IDSA）指南推薦對粒細(xì)胞缺乏患者感染的經(jīng)驗(yàn)治療方案是抗假單胞菌頭孢菌素/抗假單胞菌碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類。阿米卡星對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性較好，對銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、葡萄球菌屬中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，對嗜麥芽窄食單胞菌也有抗菌活性［7］。

患者使用美羅培南聯(lián)合阿米卡星抗感染8 d 仍高熱，不能排外抗真菌治療。侵襲性念珠菌和曲霉菌感染是影響血液系統(tǒng)惡性腫瘤中性粒細(xì)胞減少的重要原因之一?；颊咚拗饕蛩貫榻诎l(fā)生粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109·L-1）并持續(xù)10 d以上，臨床標(biāo)準(zhǔn)為局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛），缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)侵襲性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）的診療原則［8］擬診侵襲性真菌病，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物應(yīng)選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。臨床藥師會診后建議給予伏立康唑繼續(xù)抗感染治療（診斷驅(qū)動治療），療程至少應(yīng)用至體溫正常、臨床癥狀穩(wěn)定。伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物，已被各指南推薦用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的侵襲性真菌感染［9］。

入院第15 d 患者體溫降至正常，再次出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌，雙肺聽診濕性啰音明顯，炎癥指標(biāo)升高，肺部CT示肺部滲出增多，浸潤實(shí)變較前增多，提示再次合并細(xì)菌感染。根據(jù)藥敏給予左氧氟沙星抗感染治療。嗜麥芽窄食單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，屬于機(jī)會致病菌。長期使用廣譜抗菌藥物尤其是碳青霉烯類抗生素、免疫缺陷等是嗜麥芽窄食單胞菌感染的高危因素，可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)和血流系統(tǒng)的嚴(yán)重感染，具有很高的發(fā)病率和病死率［10-11］。有研究顯示［12］，增加碳青霉烯類和氟喹諾酮類的使用可增加嗜麥芽窄食單胞菌對氟喹諾酮類的耐藥性。同時(shí)高強(qiáng)度使用碳青霉烯類抗生素可促進(jìn)嗜麥芽窄食單胞菌的生長和加重感染。給予左氧氟沙星抗感染治療3 d 后患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.3 ℃，痰培養(yǎng)示嗜麥芽窄食單胞菌，炎癥指標(biāo)較前升高，考慮為左氧氟沙星耐藥可能性大。根據(jù)2016 中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南推薦SMZ/TMP 用于重癥或粒細(xì)胞缺乏患者感染嗜麥芽窄食單胞菌的首選藥物。入院第17 d 臨床藥師會診建議停用左氧氟沙星，給予復(fù)方磺胺甲噁唑繼續(xù)抗感染治療，入院第33 d患者病情好轉(zhuǎn)出院。

3 總 結(jié)

通過分析該患者的抗感染過程，可以看出臨床藥師3 次參與會診為該患者提供了抗感染方案，但也暴露了不足?；颊咭蛄＜?xì)胞缺乏伴發(fā)熱入院，選擇美羅培南和阿米卡星可能導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏進(jìn)一步加重［13］。因此抗感染方案有待優(yōu)化，同時(shí)美羅培南、阿米卡星停藥時(shí)機(jī)是否合理有待討論。應(yīng)在使用廣譜抗菌藥物4～7 d 內(nèi)開始抗真菌治療（患者使用美羅培南8 d 后啟動抗真菌治療），盡早啟動抗真菌治療，及時(shí)控制感染，是提高粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治愈率的關(guān)鍵［14-15］?；前芳讗哼騿斡脮r(shí)容易發(fā)生耐藥，應(yīng)聯(lián)合其他抗菌藥物用于嚴(yán)重感染、廣泛耐藥或全耐藥菌株感染等情況。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱相關(guān)指南和文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)，協(xié)助臨床醫(yī)生制定更加合理的抗感染方案。