賴 娜，龐雅玲，王養(yǎng)維

（1.延安大學醫(yī)學院,陜西延安 716000；2.陜西省人民醫(yī)院內分泌科，西安 710068）

在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，無論男性還是女性，非同日兩次測得的空腹血尿酸水平超過420μmol/L，即稱為高尿酸血癥。據(jù)統(tǒng)計[1]，目前中國高尿酸血癥的患病率是13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病。高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）不一定會出現(xiàn)臨床癥狀，當體內血尿酸過高，沉積在關節(jié)、組織中會引起痛風。但是，除了與痛風密切相關外，也有越來越多的證據(jù)表明血尿酸（serum uric acid,SUA）與心血管疾病、慢性腎臟病、糖尿病等疾病相關[2]。目前，還有許多人對高尿酸血癥的認識還局限在痛風這個水平。本文就高尿酸血癥與多系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系作一綜述，旨在為臨床研究及治療提供理論依據(jù)。

1 尿酸的代謝

尿酸是嘌呤代謝的終產物，80%由人體細胞代謝產生，20%從食物中獲得[3]。大約70%的尿酸通過腎臟排泄，只有30%通過腸道及膽道排泄[4]。在腎臟和腸道中，主要參與尿酸代謝的蛋白分別是尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9），而尿酸排出困難的主要原因是其水溶性差，大多數(shù)動物，因其體內的尿素酶能將尿酸氧化為尿囊素，尿囊素的水溶性是尿酸的100 倍，因此能將尿酸有效地排出體外[5-6]。然而，進化論的觀點認為，人體內適度存留的尿酸，增加了鹽的敏感性，并可能在缺乏鹽的環(huán)境中維持了血壓穩(wěn)定，這是人類從爬行類動物轉變?yōu)橹绷⑿凶弑夭豢缮俚某煞諿7]。因此，人、猩猩和長臂猿等人科動物的尿酸氧化酶基因大約在1 000～2 200 萬年前就已經失活，導致尿酸在體內聚集[8]?？墒敲鎸Ξ斀襁@個物質極大豐富的時代，人體內存留過多的尿酸，反而會增加患病風險。

2 血尿酸與多系統(tǒng)疾病之間的關系

2.1 與心血管疾病之間的關系 流行病學表明[9-10]，高尿酸血癥與心血管疾病之間存在關聯(lián)，包括冠心病、心衰、高血壓等疾病。近期一項包含超過100萬例研究對象的meta分析顯示[11]，較高水平的SUA 是心血管疾?。╟ardiovasculardisease,CVD）死亡率增加的獨立危險因素，SUA與CVD 死亡風險之間存在正的劑量-反應關系,與男性相比，女性的關系更強，當SUA大于6mg/dl 時，這種正向關系更穩(wěn)定。分析其機制可能與下列因素有關：①尿酸可以通過炎癥反應，使得血管內皮功能受損，最終減慢冠狀動脈血流速度[12]；②尿酸鹽晶體本身有一定的危害作用，沉積在血管壁，損傷內皮細胞和平滑肌細胞，從而誘導并加速動脈粥樣硬化[13]；③高水平的尿酸通過誘導氧化應激、炎癥反應、血管平滑肌細胞增殖刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)，抑制內皮一氧化氮的釋放，使得微血管損傷，腎臟血管收縮，最終導致動脈硬化和高血壓的發(fā)生[14]。

冠狀動脈造影 (coronary angiogram CAG) 被公認為是診斷冠狀動脈病變的金標準,該方法可直接判斷冠脈的狹窄程度，但因其具有創(chuàng)傷性、可重復性差、費用昂貴等缺點,導致臨床應用受限[15]。血尿酸水平是一種簡單無創(chuàng)、經濟有效的指標。劉華等[16]根據(jù)冠脈病變SYNTAX 評分對冠狀動脈嚴重程度進行評分，研究結果顯示高SYNTAX 評分的冠心病患者血UA水平較高，且與冠狀動脈病變的嚴重程度呈正相關，證實UA 是冠心病患者冠狀動脈病變程度的獨立危險因素。唐寶華等[17]將冠脈造影結果，按照美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA) 評分法進行評價后發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與ACC/AHA 積分正相關，提示SUA與冠狀動脈病變嚴重程度有關,而與其病變支數(shù)無關，這一結果與GUO 等[18]的研究不完全一致,他們的研究提示血尿酸水平不僅與冠狀動脈病變嚴重程度有關,且與其病變支數(shù)有關。有研究發(fā)現(xiàn)[19]血尿酸水平與心衰之間也存在劑量-效應關系，血尿酸每增加1mg/dl，發(fā)生心力衰竭的幾率就增加19%。然而KANBAY 等[20]研究發(fā)現(xiàn)對于單純的心衰患者，降尿酸治療會增加全因和心血管死亡率的風險，但是對于并發(fā)有高尿酸血癥的心衰患者，降低尿酸治療則會降低風險。高尿酸血癥會增加高血壓發(fā)病的風險[21-22]。CICERO 等[23]通過檢測未治療高血壓組、未控制高血壓組及對照組血清中SUA水平，發(fā)現(xiàn)未經治療和控制不良的高血壓患者SUA水平明顯高于對照組，這可能是降壓治療中血壓控制較差的另一個原因。提示及時評估SUA水平及有效控制高尿酸血癥對高血壓患者有一定意義，特別是對那些抗高血壓治療反應不佳的患者。DE BECKER等[24]研究指出對于有高血壓前期或高血壓家族史的兒童和年輕人，尤其是在并發(fā)有肥胖、糖尿病的情況下，建議監(jiān)測并保持血尿酸水平低于正常上限，其中兒童、青年女性、青年男性應分別將血尿酸水平控制在330，360 和415μmol/L。

2.2 與慢性腎臟病之間的關系 近年來，許多觀察性研究調查了普通人群和患有慢性腎臟病患者中血尿酸水平與慢性腎病的相關性。

很多研究表明高尿酸血癥是新發(fā)慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）[25]、進展性CKD[26-27]和CKD 相關死亡率[28]的獨立危險因素。有研究[29]評估了居住在中國的社區(qū)老年人中SUA 和CKD之間的關系，在排除年齡、血糖、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和體質指數(shù)（BMI）等其他潛在混雜因素之后，發(fā)現(xiàn)高尿酸與CKD 風險增加之間存在性別差異，女性高尿酸血癥與CKD之間的關聯(lián)比男性強。這種性別差異可能是雌激素的影響，雌激素通過抑制尿酸鹽重吸收轉運蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）、尿酸外排轉運體ATP 結合盒亞家族G 成員2（ABCG2）蛋白質水平，促進腎尿酸排泄并降低SUA水平。SRIVASTAVA 等[30]對3 885例慢性腎功能不全隊列（CRIC）中CKD Ⅱ～Ⅳ期患者的血清尿酸濃度進行了檢測，發(fā)現(xiàn)在初始eGFR＞45ml/min·（1.73 m2）的患者中，尿酸水平是進展為透析或移植的獨立危險因素。UCHIDA 等[31]分析后表明，對于CKD患者SUA 的目標值應低于420μmol/L，以抑制向終末期腎臟疾病的進展。高尿酸血癥影響慢性腎臟病的機制有：①尿酸晶體黏附在腎小管上皮細胞表面，引起管腔阻塞以及誘發(fā)炎癥反應[32-33]；②誘導內皮功能障礙，腎血管阻力升高，腎血流減少，改變腎血流動力學[34]；③直接作用于腎間質，導致纖維化[35]。

然而，關于尿酸與慢性腎臟病之間的研究并不總是一致的。在一項回顧性隊列研究中，CHINI 等[36]對1 094例巴西工人進行了研究，隨訪5年后得出UA水平與新發(fā)CKD 無關的結論。此外，研究發(fā)現(xiàn)[37]在III～V 期CKD患者中，UA水平與腎功能下降率不相關，III～V 期CKD患者的UA水平與開始腎臟替代治療（RRT）的時間也無顯著關系。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)[38]，與安慰劑相比，在慢性腎病和進展風險高的患者中，別嘌呤醇治療并不能減緩eGFR 的下降。KIMURA 等[39]對443例CKD Ⅲ期患者隨機分配接受非布索坦(黃嘌呤氧化酶的非嘌呤抑制劑)或安慰劑治療，結果發(fā)現(xiàn)2年的尿酸鹽降低治療（urate-lowering therapy,ULT）并沒有緩解慢性腎病的進展。

2.3 與糖尿病之間的關系 有關研究顯示[40]，高尿酸血癥通過加劇胰島素抵抗和胰島β 細胞功能缺陷，誘發(fā)和加重了糖代謝紊亂。高尿酸血癥不僅可以影響糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)[41]，還與糖尿病前期有一定關系，國內學者郝盼蕊等[42]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高伴隨著糖尿病前期（Pre-DM）患病風險增加，提示臨床醫(yī)師應加強在血尿酸水平升高（≥300μmol/L）的人群中進行Pre-DM 的篩查，并對其進行必要的健康教育。

ZHU 等[43]研究發(fā)現(xiàn)尿酸通過Notch 信號通路在高糖條件下促進人視網(wǎng)膜內皮細胞的凋亡和ICAM-1，IL6，MCP-1，TNF-a 等炎癥因子的表達，因此高尿酸血癥通過增加Notch 信號通路的活性促進糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。Notch 信號通路成為了糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在治療靶點。最近一項關于血清尿酸水平在T2DM 患者視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)病中的預測作用的研究結果顯示[44]，SUA與DR呈正相關，并通過對402例T2DM 且無DR 的患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者SUA 304.0μmol/L，可能作為T2DM 患者發(fā)生DR 的一個閾值。UA 導致DR 的機制可能包括有：①UA 的促氧化,促炎作用；②UA 促進胰島素抵抗；③UA 促進細胞Notch 信號通路活化。李紅艷等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在血清中尿酸通過誘導內皮細胞功能的失調、血管平滑肌細胞的增殖、腎小球小動脈的損傷以及腎小動脈管壁的增厚等方面影響著糖尿病腎病，提示血清尿酸水平可以作為判斷糖尿病腎病的出現(xiàn)及蛋白尿嚴重程度的指標。糖尿病周圍神經病變與高水平的血尿酸也存在一定的相關性，一項病例對照研究[46]顯示，并發(fā)有糖尿病周圍神經病變者的平均血尿酸為4.70±0.96 mg/dl，而未并發(fā)者為4.36±0.89mg/dl。YE 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸是中國女性糖尿病足潰瘍的獨立危險因素。

高尿酸血癥不但促進胰島β 細胞功能衰竭，而且可以誘發(fā)和加重糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病足病等一系列慢性并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)展。

2.4 與銀屑病之間的關系 銀屑病是一種遺傳相關的免疫介導的疾病，表現(xiàn)在皮膚和（或）關節(jié)[48]。銀屑病的病因通常被認為與氣候、陽光照射以及種族相關[49]。1958年，LEA 等[50]首次提出銀屑病可能與高尿酸血癥有關。此后，多項研究也報道了銀屑病患者的SUA水平高于對照組[51-53]。LI 等[54]進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，這種相關性存在種族/地區(qū)依賴性模式，來自西歐的銀屑病患者更容易患高尿酸血癥。LAI 等[55]對香港銀屑病關節(jié)炎（PsA）患者調查后發(fā)現(xiàn)，超重PsA 患者更容易患高尿酸血癥。

2.5 與神經系統(tǒng)疾病之間的研究 在某些情況下尿酸對人體有保護作用。尤其是在阿爾茨海默氏?。ˋD）和帕金森病(PD)中，UA 對神經系統(tǒng)的保護機制包括：①尿酸能有效降低體內的氧化應激水平；②尿酸可降低腦脊液β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平；③血清尿酸可以降低糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性、增強絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)活性，進而減少多巴胺能神經元的丟失，發(fā)揮神經保護作用[56-58]。一項小鼠實驗[59]也印證了這一觀點，通過腹腔注射MPTP 誘導小鼠發(fā)生PD，小鼠分別用尿酸或生理鹽水處理13 天之后，觀察發(fā)現(xiàn)尿酸改善PD 小鼠的行為表現(xiàn)和認知能力。尿酸的作用機制可能是通過Nrf2-ARE 信號通路抑制海馬IL-1b 的表達，降低血清和海馬白細胞介素-1b（IL-1b），IL-6和腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平，從而發(fā)揮神經保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)[60]，吉蘭巴雷綜合征(GBS)患者的血清UA 較健康對照組明顯降低，證明高尿酸是GBS 患者的保護因素。LEI 等[61]研究認為SUA水平與缺血性卒中的預后有顯著的正相關。國外一項研究[62]顯示，血尿酸水平與急性缺血性卒中患者的預后不良之間呈U 形關系，當SUA 處于340～410μmol/L 的范圍時，患者預后不良的風險最低。

3 總結及展望

綜上所述，除了作為痛風指標之外，尿酸與多種疾病相關，高尿酸血癥可以涉及多學科、多專業(yè)，是多系統(tǒng)受累的全身性疾病。我們不能簡單地將尿酸視為一種代謝廢物，尿酸在有些疾病中可能發(fā)揮了毒性作用，同時疾病的發(fā)生發(fā)展與血尿酸水平也有一定的關系，相反地在有些疾病中卻具有保護作用，而目前還沒有統(tǒng)一的定論。當高尿酸血癥并發(fā)心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病等疾病時，血尿酸水平應控制在什么范圍仍需要大量的研究來指導臨床。