朱姍，趙志月，王子靜，楊益，劉濤，王翔，夏慶梅，張晗，李楠

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

衰老是一種正常而復雜的生物學過程，主要指生物體的組織結(jié)構(gòu)和生理功能發(fā)生的進行性衰退[1]。皮膚位于機體最表層，是人體最大的器官，是阻止病原體入侵、調(diào)節(jié)水分和防止電解質(zhì)流失的主要屏障，其衰老程度直接反映機體的老化水平[2]。皮膚老化受多種因素影響，包括遺傳因素、環(huán)境污染、紫外線（UV）輻射等。由遺傳因素決定的內(nèi)源性老化又稱為自然老化，它是皮膚衰老的自然過程，無法逆轉(zhuǎn)。外源性老化主要由UV輻射引起，又稱為光老化，通過有效的手段可防治光老化[3]。目前通常把暴露部位皮膚的老化作為光老化，非暴露部位皮膚的老化作為自然老化進行研究。皮膚在結(jié)構(gòu)和功能上具有明顯部位差異，部位不同，其臨床及組織學特征也不相同[4]。暴露部位皮膚的老化發(fā)生在遺傳基礎(chǔ)之上，非暴露部位皮膚也無法完全免除外源性因素的影響，光老化與自然老化相互依存，光老化機制的研究對自然老化同樣具有重要意義[5]。近年來，中藥抗皮膚老化作用機制的研究進展迅速，多環(huán)節(jié)、多層次和多靶點作用的特點使其在防治皮膚老化方面具有較大優(yōu)勢[6]。

1 皮膚老化的臨床及組織學特征

皮膚是一個復雜的器官，由表皮層、真皮層及皮下組織3個部分組成。除了本身結(jié)構(gòu)外，皮膚中還含有毛發(fā)、皮脂腺、汗腺、指甲等許多皮膚附屬物[7]。表皮通過角質(zhì)形成細胞的增殖分化完成自我更新。角質(zhì)形成細胞由基底層產(chǎn)生并不斷向表層遷移，分化形成富含角蛋白的角質(zhì)細胞，最終從角質(zhì)層脫落[8]。真皮主要由細胞外基質(zhì)及成纖維細胞組成。成纖維細胞分泌合成膠原纖維、彈性纖維、網(wǎng)狀纖維和基質(zhì)成分以維持皮膚的彈性和韌性[9]。影響因素不同，皮膚老化的臨床和組織學特征表現(xiàn)出明顯區(qū)別，見表1。

1.1 皮膚自然老化的臨床及組織學特征 臨床上自然老化的皮膚表現(xiàn)為萎縮變薄、干燥松弛、出現(xiàn)細微皺紋，偶發(fā)良性腫瘤[10]。組織學上表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞增殖分化減少，表皮變?。槐砥ぶ泻谒丶毎屠矢駶h斯細胞減少；表皮與真皮結(jié)合處變平萎縮。真皮中成纖維細胞、肥大細胞等細胞數(shù)量減少，體積變??；膠原蛋白、彈性蛋白等細胞外基質(zhì)含量減少，真皮層變薄[11-12]。隨著年齡增加，皮膚血管逐漸減少，皮下脂肪層變薄，皮脂腺、汗腺等皮膚附屬物數(shù)量變少[13]。

1.2 皮膚光老化的臨床及組織學特征 光老化的皮膚臨床上表現(xiàn)為干燥粗糙呈皮革狀外觀，色素沉著異常，可見較深皺紋及明顯的毛細血管擴張，可引起皮膚惡性腫瘤[14]。組織學特征為表皮不規(guī)則增厚致皮膚角化過度[15]；黑素細胞合成黑色素異常增多致嚴重的色素沉著。真皮中成纖維細胞增殖能力降低；前膠原合成減少，膠原纖維組織缺失嚴重；膠原蛋白、彈性蛋白等細胞外基質(zhì)變性并大量堆積，真皮層增厚[16-17]。光老化皮膚中的血管壁增厚，血管網(wǎng)排列紊亂，血管周圍常有炎性細胞浸潤[18]。

2 皮膚光老化的機制

研究發(fā)現(xiàn)80%～90%的皮膚老化由外源性因素引起，其中UV輻射是加速皮膚衰老的最主要原因[19]。皮膚光老化涉及多種信號分子和多條信號轉(zhuǎn)導通路，其分子機制主要包括DNA損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、膠原結(jié)構(gòu)改變以及細胞凋亡，UV誘導的光老化機制見開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）。中藥中含有豐富的蛋白質(zhì)和各種氨基酸、脂類、多糖類、黃酮類、維生素、有機酸、生物堿、皂苷等營養(yǎng)物質(zhì)，其作用機制有修復DNA損傷、抗氧化、抗炎、修復皮膚屏障功能和抗凋亡等，中藥在防治和延緩皮膚光老化中起重要作用。

2.1 DNA損傷 UV輻射可直接或間接對DNA造成損傷。根據(jù)波長UV輻射主要分為UVA（320～400 nm）、UVB（280～320 nm）和 UVC（200～280 nm）3種類型，其中UVA和UVB可穿透大氣層對皮膚造成損傷[20]。UVB可直接作用于DNA，形成環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPD）和6-4嘧啶酮（6-4PP）等光產(chǎn)物，破壞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，從而引起分子重排，最終造成DNA損傷。UVA與UVB通過產(chǎn)生活性氧（ROS）作用于DNA分子中的堿基，使其發(fā)生突變或修飾，繼發(fā)性損傷細胞核及線粒體DNA。在腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）這 4種堿基中，G的氧化還原電勢最低，最易被氧化，其氧化產(chǎn)物8-羥基鳥嘌呤（8-oxoG）常被作為DNA損傷的生物標志物[21]。

Britto等[22]研究發(fā)現(xiàn)從中藥馬鞭草中提取的黃酮類化合物芹菜素可通過切除CPD中的磷酸二酯鍵修復UV輻射誘導的DNA損傷，在UVB照射24 h后，經(jīng)芹菜素處理的人皮膚成纖維細胞（HDF）與未處理的HDF細胞相比，CPD水平明顯降低。Metral等人[23]在研究佛手瓜提取物（SEE）的光保護作用時發(fā)現(xiàn)，UV照射后，正常人角質(zhì)細胞（NHK）中的CPD數(shù)量增加，而SEE預處理后的NHK細胞中CPD水平降低，提示SEE通過降低CPD含量從而減少UV輻射造成的DNA損傷發(fā)揮抗光老化作用。Feng等[24]發(fā)現(xiàn)生姜中的6-姜烯酚可通過上調(diào)OGG1的表達來減少UVB暴露下的HaCaT細胞中8-oxoG的形成，從而修復DNA氧化損傷，發(fā)揮其延緩皮膚光老化的作用。

2.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)的高活性分子如ROS產(chǎn)生過多，超出了機體對其的清除能力，導致機體的抗氧化防御系統(tǒng)失衡，從而引發(fā)細胞或組織損傷[25]。ROS由內(nèi)源和外源兩種途徑產(chǎn)生，分為兩大類：自由基化合物，如超氧化物·O2-和羥基自由基·OH；非自由基化合物，如單態(tài)氧O2和過氧化氫H2O2[26]。內(nèi)源性ROS主要來自線粒體，由分子氧經(jīng)線粒體內(nèi)膜呼吸鏈復合體傳遞產(chǎn)生。外源性途徑中的ROS主要來自UV輻射，皮膚細胞內(nèi)的發(fā)色基團如DNA、反式尿刊酸、芳香族氨基酸等吸收UV能量后，與氧分子相互作用，產(chǎn)生ROS[27-28]。機體本身存在酶和非酶兩類抗氧化系統(tǒng)，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶（PRx）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽（GSH）等組成酶類抗氧化系統(tǒng)；維生素C、維生素E、類胡蘿卜素和多酚等為非酶類抗氧化系統(tǒng)[29-30]。生理條件下，機體內(nèi)的氧化與抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，UV輻射產(chǎn)生的過多的ROS會打破這種平衡，導致機體發(fā)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是皮膚光老化發(fā)生發(fā)展的重要原因，一方面，ROS破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA等，直接損傷皮膚組織；另一方面，ROS作為第二信使啟動下游一系列信號轉(zhuǎn)導通路，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)促炎性細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)及細胞外基質(zhì)的降解[31]。

董文賓等[32]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲中的黃酮類化合物具有明顯的抗氧化作用，可直接清除UVB暴露下的HaCaT細胞中的·OH、·O2-、脂質(zhì)和烷自由基，從而抑制MDA等有毒物質(zhì)的生成，同時增加SOD、GSH－Px等抗氧化酶的活性。Choi等[33]在研究蘆丁的抗衰老作用時發(fā)現(xiàn)，UV照射后，含蘆丁乳霜可明顯改善小鼠皮膚的密度及彈性，減少皺紋的數(shù)量和面積，同時降低了模型小鼠表皮中ROS及MMP-1的量，ROS及MMP-1的降低與給藥劑量成正比，提示蘆丁可通過抑制氧化應(yīng)激的發(fā)生來發(fā)揮其光保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，UVB照射前在小鼠皮膚局部涂抹甘草提取物能增加小鼠表皮中SOD活性，降低MDA含量，抑制促炎性細胞因子的表達[34]。

2.3 炎癥反應(yīng) UV輻射會刺激皮膚細胞分泌如白細胞介素 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子（TNF-α）等多種促炎性細胞因子，激活NF-κB信號通路促進環(huán)氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）等的表達[35]。NF-κB是一種具有多向性調(diào)節(jié)作用的核轉(zhuǎn)錄因子，主要由p50/p65二聚體組成。生理條件下 NF-κB 與NF-κB 抑制激酶（IκB）結(jié)合，以非活化狀態(tài)存在于細胞質(zhì)中[36]。UV輻射產(chǎn)生TNF-α與其受體家族成員TNF-RI結(jié)合，激活NF-κB抑制激酶激酶（IKK），引發(fā)IκB的泛素化和降解，釋放NF-κB，使其移位入核，啟動促炎性細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)皮膚炎癥損傷，最終導致光老化的發(fā)生[37]。

Afnan等[38]研究發(fā)現(xiàn)UVB照射后BALB/c小鼠的皮膚表面干燥粗糙且出現(xiàn)明顯皺紋，小鼠表皮增生并出現(xiàn)彌漫性炎癥，而用甘草酸處理小鼠后，顯著抑制了UVB引起的TNF-α和IL-1β的過量產(chǎn)生，同時明顯抑制了表皮上皮內(nèi)炎癥的增殖，改善了UVB輻射誘導的受損皮膚的狀態(tài)，其作用機制與抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生有關(guān)。馬月丹等[39]研究發(fā)現(xiàn)HaCaT細胞在UVB照射后其COX-2的表達增加，而絞股藍總皂苷干預后，COX-2表達顯著下降。Tanaka等[40]發(fā)現(xiàn)白菊內(nèi)酯可通過下調(diào)p65的表達及抑制IKK的活性阻斷NF-κB信號通路的激活，提示其可作為NF-κB的抑制劑，阻斷NF-κB信號通路的激活，發(fā)揮抗皮膚光老化的作用。

2.4 膠原結(jié)構(gòu)改變 UV輻射可激活表皮生長因子受體（EGFR）等細胞表面相關(guān)受體，影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）等信號通路，上調(diào)AP-1的表達，進而誘導MMPs合成，導致膠原蛋白降解增加，同時轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）與其受體的結(jié)合被抑制，致使膠原蛋白合成受阻，皮膚最終出現(xiàn)松弛皺紋等衰老現(xiàn)象[41]。

2.4.1 膠原降解增加 MMPs能特異性降解包括膠原蛋白在內(nèi)的細胞外基質(zhì)，使細胞外基質(zhì)受損，最終導致皮膚光老化。MMPs是一類具鋅離子依賴性的內(nèi)源性蛋白酶，按作用底物不同主要分為間質(zhì)膠原酶（MMP-1）、基質(zhì)溶解酶 1（MMP-3）和明膠酶 B（MMP-9）等[42-43]。研究發(fā)現(xiàn)，MMPs的表達主要由MAPK信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)控，而MAPK信號轉(zhuǎn)導通路的激活始于EGFR中酪氨酸（Tyr）殘基的磷酸化[44]。EGFR由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)3部分組成，UV輻射可使EGFR胞內(nèi)區(qū)的Tyr殘基磷酸化并結(jié)合接頭蛋白Grb2，從而把鳥嘌呤核苷酸釋放因子（SOS）從細胞質(zhì)招募到細胞膜上，SOS使GTP活化并與小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白Ras結(jié)合進而激活Rac、cdc42，最終啟動 MAPK激酶激酶（MKKK）-MAPK激酶（MKK）-MAPK信號級聯(lián)，激活細胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和 p38 MAPK 3條信號通路[45-46]。ERK通路具有激活c-Fos和促c-Fos表達的能力，JNK和p38 MAPK通路相互協(xié)同使c-Jun磷酸化并進入細胞核中與c-Fos結(jié)合形成活化的AP-1[47-48]。AP-1的活化可促進MMPs基因轉(zhuǎn)錄，使MMPs的合成增加，膠原蛋白降解增多[49]。此外，UV輻射還可通過激活NF-κB信號通路，誘導MMPs合成增加并上調(diào)如TNF-α及IL-1等促炎性細胞因子的表達，從而持續(xù)激活NF-κB信號通路，加速皮膚光老化的發(fā)生[50]。

Kwon等[51]發(fā)現(xiàn)雞血藤莖乙醇提取物（SSE）可通過抑制膠原蛋白降解發(fā)揮其光保護作用，其主要機制是通過抑制JNK和p38 MAPK通路中c-Jun的磷酸化阻止AP-1的激活，從而抑制MMP-1和MMP-3的表達，減少膠原蛋白的降解。Wang等[52]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rgl可延緩細胞光老化進程，其作用機制可能是通過降低UVB照射后HDF細胞中MMP-1和MMP-3的表達，從而延緩膠原降解進程。

2.4.2 膠原合成減少 UV輻射可抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/Smad信號通路，減少膠原蛋白的合成，降低體內(nèi)膠原蛋白的水平，進而誘導皮膚光老化的發(fā)生[53]。TGF-β是維持膠原蛋白穩(wěn)定的重要調(diào)節(jié)因子，可刺激I型和III型前膠原的合成，抑制MMPs的表達。生理條件下，TGF-β與細胞表面具有Ser/Thr激酶活性的 TGF-β I型受體（TβRI）和 TGF-β II型受體（TβRII）結(jié)合，使 Smad蛋白磷酸化，激活的Smad2和Smad3與Smad4形成復合體后入核，調(diào)節(jié)包括I型膠原蛋白在內(nèi)的細胞外基質(zhì)的合成與分泌[54]。研究發(fā)現(xiàn)，UV輻射后EGFR磷酸化的Try殘基會與PI3K相互作用產(chǎn)生磷脂酰肌醇（PI），PI通過募集激活磷脂酰肌醇依賴性激酶1（PDK1）進而激活Akt，Akt的激活可直接阻斷Smad2/3的磷酸化從而負向調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導通路[55]。同時，UV輻射激活的 AP-1會下調(diào) TβRII并誘導TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導抑制劑Smad-7表達，從而抑制下游Smad2/3的磷酸化，中斷下游TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導[56]。此外，AP-1的激活可直接抑制編碼I型前膠原和III型前膠原基因的轉(zhuǎn)錄減少前膠原蛋白的產(chǎn)生，從而影響膠原蛋白的合成[57]。

史飛等[58]研究發(fā)現(xiàn)，UV照射后，HDF細胞增殖能力明顯降低，紅景天中的紅景天苷可提高HDF細胞中Smad2/3的表達水平，同時降低Akt的活性，從而使膠原蛋白含量增加。王鑫麗等[59]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可抑制AP-1可與Smad-7基因啟動子中對應(yīng)的增強子序列元件結(jié)合，使Smad-7的轉(zhuǎn)錄表達降低，從而促進TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導通路持續(xù)激活，使膠原蛋白合成增加，提示三七總皂苷具有抗皮膚光老化作用。Lee等[60]也發(fā)現(xiàn)在UVB照射后小鼠表皮中膠原蛋白合成減少，其機制可能是由于c-Jun和c-Fos基因的表達上調(diào)，導致AP-1的活性增加且Smad-7的表達升高，從而中斷了TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導通路，黃芪提取液可提高TGF-β的合成，增強TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導，促進膠原蛋白合成，進而發(fā)揮其對皮膚光老化的保護作用[61]。

2.5 細胞凋亡 細胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞發(fā)生自主、有序的死亡[62]。UV輻射誘導細胞凋亡的發(fā)生主要通過兩種途徑參與：一是具有受體依賴性的外源途徑，二是通過線粒體介導的內(nèi)源途徑[63]。UV輻射誘導外源信號分子如TNF-α、Fas配體（Fas-L）與其受體結(jié)合，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-8，進而激活其下游效應(yīng)蛋白Caspase-3，最終誘發(fā)細胞凋亡[64]。內(nèi)源途徑中線粒體膜通透性的改變是凋亡發(fā)生的關(guān)鍵步驟，UV輻射刺激B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）家族中的抗凋亡蛋白Bcl-2與促凋亡蛋白Bax形成同型和異型二聚體，這使得線粒體膜的通透性增加，線粒體內(nèi)的細胞色素C（Cyto C）被釋放到細胞質(zhì)中與凋亡酶激活因子（Apaf-1）結(jié)合形成多聚體，而后Apaf-1通過募集Caspase-9前體并與Caspase-9結(jié)合形成凋亡小體，從而激活Caspase-3，誘導細胞凋亡，最終導致皮膚衰老[65]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)NF-κB入核后會激活細胞凋亡抑制蛋白（IAP）的表達，IAP可通過抑制Caspase級聯(lián)反應(yīng)中位于下游的效應(yīng)蛋白Caspase-3來阻斷細胞凋亡[66]。腫瘤抑制因子p53在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。UV輻射刺激下，p53可作為轉(zhuǎn)錄因子激活促凋亡蛋白如Bax的轉(zhuǎn)錄，抑制抗凋亡蛋白如Bcl-2的轉(zhuǎn)錄，使Cyto C釋放到細胞質(zhì)中，進而引發(fā)凋亡級聯(lián)反應(yīng)，加速皮膚衰老[67]。

路璐等[68]研究了潞黨參口服液對Fas/FasL在正常小鼠皮膚和光老化皮膚中表達的影響，發(fā)現(xiàn)Fas在光老化皮膚中的表達上調(diào)且功能增強，而潞黨參能夠下調(diào)小鼠皮膚組織中凋亡因子Fas、FasL的表達，減少了細胞凋亡狀況，進而抑制了皮膚光老化的發(fā)生，提示潞黨參口服液具有抗炎和抗光老化的作用。張偉等[69]發(fā)現(xiàn)廣藿香醇可降低UVB輻射后HDF細胞的細胞質(zhì)中Cyto C的含量，從而抑制Bax、Caspase-9及Caspase-3的mRNA和蛋白表達水平，提高Bcl-2的mRNA和蛋白表達，提示廣藿香醇可通過抑制凋亡的發(fā)生來發(fā)揮其光保護作用。

3 自然老化和光老化共同的分子機制

皮膚的自然老化和光老化雖在臨床和組織學特征上差異明顯，但光老化實際上是發(fā)生在皮膚自然老化的基礎(chǔ)之上，自然老化同樣無法避免UV輻射等的影響，光老化和自然老化之間具有共同的分子機制[70]。見圖1。

氧化應(yīng)激是導致皮膚光老化發(fā)生的重要因素，而在自然老化的皮膚中同樣存在氧化應(yīng)激。隨著機體年齡的增長，體內(nèi)的ROS也隨之不斷累積增加，而體內(nèi)各類抗氧化酶活性降低、數(shù)量減少，機體清除ROS的能力明顯下降，從而引起體內(nèi)氧化與抗氧化防御系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)失調(diào)，機體發(fā)生氧化應(yīng)激[71]。自然老化過程中堆積的大量ROS同樣可啟動與光老化相似的細胞信號級聯(lián)反應(yīng)，引起細胞損傷，最終導致皮膚在結(jié)構(gòu)、功能和外觀等方面發(fā)生一系列改變。研究發(fā)現(xiàn)，平貝母多糖能明顯升高D-半乳糖所致的亞急性衰老小鼠皮膚SOD和GSH-Px活性，降低MDA含量，從而發(fā)揮延緩皮膚衰老的作用[72]。Tan等[73]發(fā)現(xiàn)木瓜黃酮能增加老年小鼠的皮膚組織中羥脯氨酸和SOD含量，降低MDA和脂褐質(zhì)含量，維持皮膚正常的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能，具有明顯的抗皮膚衰老作用。

自然老化的皮膚中皺紋的出現(xiàn)主要是由于真皮細胞外基質(zhì)受損，其分子機制與光老化過程中膠原結(jié)構(gòu)改變的機制相似[74]。Lephart等[75]發(fā)現(xiàn)老年皮膚中c-Fos的表達與年輕皮膚相比雖無明顯變化，但c-Jun的mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平明顯升高，AP-1的活性顯著增加。AP-1的活化會抑制TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導，減少I型和III型前膠原蛋白mRNA的合成，抑制膠原蛋白的合成。AP-1的活化同樣可調(diào)節(jié)MMPs的表達，老年人的皮膚中MMP-1、MMP-3和MMP-9的表達增加，膠原蛋白降解增多[76]。研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可使D-半乳糖所致的亞急性衰老小鼠皮膚中MMP-1和MMP-3含量增加，從而提高真皮中膠原蛋白的含量，提高老化表皮細胞的再生能力，延緩皮膚衰老[77]。MMPs在真皮中過度降解細胞外基質(zhì)會導致皮膚老化過程中炎癥反應(yīng)的發(fā)生[78]。Choi等[79]發(fā)現(xiàn)老年小鼠中TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的mRNA和蛋白質(zhì)的表達增加，同時NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性升高，而槐米提取物中7，8二羥基黃酮可降低促炎細胞因子的表達，減輕老年小鼠皮膚的炎癥損傷，改善衰老癥狀。

真皮中成纖維細胞和細胞外基質(zhì)相互黏附，為皮膚提供張力和彈性，膠原蛋白結(jié)構(gòu)的完整性是保證這一作用的基礎(chǔ)[80]。研究發(fā)現(xiàn)，降解的膠原蛋白會促進膠原蛋白碎片的形成，一方面，積累的膠原蛋白碎片會減弱成纖維細胞和細胞外基質(zhì)之間的黏附力，破壞膠原蛋白結(jié)構(gòu)的完整性，進而降低皮膚的張力和彈性；另一方面，膠原蛋白碎片的存在會導致細胞中MMP-1表達上調(diào)，使膠原蛋白合成減少，從而影響膠原蛋白的更新，這又使得膠原蛋白碎片進一步積累并由此形成一個惡性循環(huán)，使細胞外基質(zhì)受損程度加深，最終導致皮膚彈性下降形成皺紋[81]。Kammeyer等[82]在光老化和自然老化的皮膚中都觀察到了膠原蛋白碎片的存在，提示膠原蛋白碎片的累積可能是加速皮膚衰老的重要原因。許浩等[83]研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取液可提高老年大鼠皮膚羥脯氨酸含量，進而提高膠原蛋白結(jié)構(gòu)的完整性，增加皮膚的張力和彈性，延緩皮膚衰老。

4 小結(jié)與展望

對于衰老機制的認識已由直觀感受發(fā)展到了分子探索的層面，對于衰老機制的研究取得了巨大的突破。皮膚作為一個受內(nèi)外多種因素影響的器官，研究其衰老機制對于機體的整體衰老研究具有特殊意義。皮膚光老化和自然老化在臨床和組織學上具有不同的表現(xiàn)，但誘發(fā)兩者發(fā)生的分子機制卻具有許多相似之處。皮膚光老化中UV輻射誘導的大量ROS不僅會破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，還會刺激多種細胞表面受體，激活多條信號轉(zhuǎn)導途徑，導致細胞外基質(zhì)受損、誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并誘導細胞凋亡。皮膚自然老化的分子機制主要由積累的ROS引發(fā)，它與光老化發(fā)生機制的高度相似性反映了氧化應(yīng)激在皮膚老化中的核心作用。隨著對皮膚老化機制研究的不斷深入，人類對于中藥抗皮膚老化的研究也取得了相應(yīng)的進展，這些機制的深入研究使中藥在抗皮膚老化領(lǐng)域能夠發(fā)揮其獨特作用。