李聯(lián)僑 婁 慶 林偉澤 周峻荔 顏藝琳

福建省廈門(mén)市兒童醫(yī)院1 急診部 2 血液科 361006

Cohen綜合征是一種臨床罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可見(jiàn)肥胖，智能低下，肌張力低，身材矮小，小頭，前額窄，眼裂下斜、斜視、近視，上頜發(fā)育不良，小下頜，張嘴高窄腭弓，輕、中度粒細(xì)胞減少等，本病主要以綜合康復(fù)治療為主，對(duì)合并粒細(xì)胞減少反復(fù)感染患者國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。我院應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)進(jìn)行治療Cohen綜合征并粒細(xì)胞減少癥并反復(fù)感染1例，取得一定的近期效果，現(xiàn)將本病例報(bào)告如下。

1 病例資料

患兒男，1歲6個(gè)月，以“運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后1年伴反復(fù)發(fā)熱5d”為主訴于2018年3月29日入院。第1胎，第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生體重3.25kg。出生前后無(wú)明顯窒息缺氧史，否認(rèn)其他異常情況。6月齡時(shí)不會(huì)翻身；9月齡仍坐不穩(wěn)，15個(gè)月不會(huì)說(shuō)單字，不能扶站。入院后查體：體溫38.5℃，身高74.5cm，體重8.5kg，頭圍42cm，神志清，呼吸稍促，反應(yīng)尚可，前囟已閉，毛發(fā)稀疏，眼裂輕度下斜，心率100次/min，心音有力，無(wú)雜音；雙肺呼吸音粗可聞及濕性啰音。腹軟，肝、脾無(wú)腫大。無(wú)通貫手。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：認(rèn)知能力低下，語(yǔ)言功能發(fā)育落后，不會(huì)發(fā)“爸爸、媽媽”音，可獨(dú)坐，不能扶站、扶走，肘、膝關(guān)節(jié)過(guò)伸，四肢肌張力偏低，四肢肌力4級(jí)，指、趾關(guān)節(jié)過(guò)伸，膝腱反射減弱，巴氏征陰性。既往史：平素易感冒發(fā)熱，曾4次住院病史。1年前曾在廈門(mén)市婦幼保健院康復(fù)科住院，行頭顱MRI檢查示：顱內(nèi)腦實(shí)質(zhì)欠飽滿，基底池、前縱裂及雙側(cè)額顳部蛛網(wǎng)膜下腔增寬，診斷為“運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩”，行康復(fù)治療，療效欠佳。家族史：父母體健。入院后輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.57×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.4×109/L；尿常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、甲狀腺功能檢查結(jié)果均正常。胸片：支氣管肺炎。心臟彩超檢查結(jié)果正常。眼科會(huì)診：視力及眼底未見(jiàn)明顯異常。腦電圖示正常范圍幼兒腦電圖。采用WES基因檢測(cè)，結(jié)果為VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；c.6940+1G>T，兩個(gè)雜合變異；受檢者之父雜合變異，VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；受檢者之母發(fā)現(xiàn)變異，VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.6940+1G>T 雜合；患兒兩個(gè)雜合致病突變分別來(lái)自父母。入院后診斷：(1)Cohen綜合征并粒細(xì)胞減少癥；(2)支氣管肺炎。入院后治療：給予三代頭孢抗感染等治療1周肺炎病愈，但出院時(shí)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.52×109/L，出院隨訪并后續(xù)進(jìn)行康復(fù)治療，包括運(yùn)動(dòng)療法、手功能訓(xùn)練、言語(yǔ)訓(xùn)練、針刺、理療等綜合治療促進(jìn)大腦發(fā)育。

2 隨訪及rhG-CSF治療近期療效觀察

患兒出院后隨訪中仍反復(fù)出現(xiàn)感染，4次診斷“咽峽炎或支氣管炎或化膿性扁桃體炎”住院治療。中性粒細(xì)胞絕對(duì)值在(0.29～0.84)×109/L之間。經(jīng)家屬同意，給予應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療。(1)方法：采用rhG-CSF(日本產(chǎn)) 3～5U/kg皮下注射，前6個(gè)月，2次/周；后根據(jù)療效改為1次/2d，共治療6個(gè)月。(2)療效觀察：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值的變化以及感染次數(shù)。(3)結(jié)果：前6個(gè)月每周2次治療，仍有反復(fù)發(fā)熱4次，1次住院。中性粒細(xì)胞絕對(duì)值波動(dòng)在(0.63～1.43)×109/L之間。后6個(gè)月改1次/2d治療后，有2次感染發(fā)生但無(wú)住院，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值波動(dòng)在(1.57～2.54)×109/L之間。目前仍在隨訪中。

3 討論

本例患兒的主要表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩伴隨中性粒細(xì)胞減少癥，反復(fù)感染。查體發(fā)現(xiàn)患兒認(rèn)知能力低下，語(yǔ)言功能發(fā)育落后，可獨(dú)坐，不能扶站、扶走，肘、膝關(guān)節(jié)過(guò)伸，四肢肌張力偏低，四肢肌力4級(jí)，指、趾關(guān)節(jié)過(guò)伸。二代基因檢測(cè)包檢測(cè)，結(jié)果為VPS13B(8q22|NM-017890.4)：c.8531delG；c.6940+1G>T，兩個(gè)雜合變異，患兒兩個(gè)雜合致病突變分別來(lái)自父母。故診斷“Cohen綜合征并粒細(xì)胞減少癥”可成立[1-2]。Cohen綜合征(MIM號(hào)216550)由加拿大Cohen教授于1973年首次報(bào)道，又稱“腦—肥胖—眼—骨骼綜合征”，是一種由VPS13B 基因突變所致常染色體隱性遺傳性疾病。本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可見(jiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、伴有中性粒細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)過(guò)度伸展等表現(xiàn)。由于致病的VPS13B 基因突變可形成提前的轉(zhuǎn)錄終止信號(hào)，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的mRNA 不穩(wěn)定或翻譯的蛋白呈截短改變，進(jìn)而發(fā)生臨床改變。VPS13B 蛋白是一種潛在的跨膜蛋白，與囊泡介導(dǎo)的胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和分選相關(guān)，在眼、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用[3]。目前對(duì)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩主要采取有效的康復(fù)治療能起一定作用[4-6]。本例患兒除了表現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩?fù)?，還表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，伴隨著反復(fù)感染。筆者采用rhG-CSF治療12個(gè)月后，初期6個(gè)月每周僅給2次的藥量,患兒仍有反復(fù)感染的表現(xiàn),給予加大劑量每2d給藥,發(fā)現(xiàn)能明顯減少感染次數(shù)，并能夠升高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，減少患兒感染。提示在應(yīng)用rhG-CSF治療Cohen綜合征并粒細(xì)胞減少癥時(shí),如果效果欠佳,需要提高rhG-CSF的劑量及使用頻率，與國(guó)外學(xué)者報(bào)告相似[7-8]。rhG-CSF治療的遠(yuǎn)期效果目前在隨訪中。未來(lái)的基因治療可能是徹底治愈本病的希望。