郭松林 劉 霞 王 磊 雷世雄 張 章

1空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科，陜西 西安 710038

2解放軍第九三五一四部隊八十分隊，河北 遵化 064200

導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是用于治療下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）的重要方法，但病程越長，溶栓效果越差。急性下肢DVT每年有0.1%的發(fā)生率[1]，易發(fā)生肺栓塞和血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），抗凝治療、穿彈力襪能夠防止PTS的發(fā)生[2]。盡管進行嚴(yán)格的抗凝治療可以減少血栓播散、栓塞和血栓再形成，但仍然有20%～50%的中央型DVT發(fā)展為PTS[3]。選擇合適的治療方式是改善急性下肢DVT患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，CDT和機械性血栓清除（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是應(yīng)用較多的微創(chuàng)介入治療方法[4-7]，可以達(dá)到早期開通血管、清除血栓、緩解癥狀及降低PTS發(fā)生率的目的[8-12]。AngioJet是PMT裝置的主要代表[13]，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院普通外科自2015年10月引進該裝置用于急性期DVT的治療，取得了良好的效果，但因費用高而在臨床中應(yīng)用相對受限。CDT仍然是應(yīng)用最廣泛的消栓方法。本研究探討了改良CDT（球囊擴張碎栓聯(lián)合CDT）對病程較長的急性下肢DVT的治療效果，以期進一步提高血栓清除效率，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年3月至2020年6月空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院收治的病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程≤14 d；（2）所有患者均經(jīng)下肢深靜脈彩色超聲檢查或順行造影確診；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程＞14 d；（2）3個月內(nèi)有腦出血史，1個月內(nèi)有消化道及其他內(nèi)臟出血史；（3）患肢存在較嚴(yán)重的感染；（4）難治性高血壓[血壓＞180/110 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)]；（5）年齡＞75歲。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入82例病程≤14 d的急性下肢中央型或混合型DVT患者，按照治療方法的不同將患者分為單純CDT治療組（n＝48，行單純CDT方法治療）和改良CDT治療組（n＝34，行改良CDT方法治療）。若術(shù)中導(dǎo)絲導(dǎo)管通過閉塞段血管較為困難，或通過髂靜脈段導(dǎo)絲成襻，則行改良CDT治療；若術(shù)中導(dǎo)絲導(dǎo)管輕松通過閉塞段血管，則行單純CDT治療。單純CDT治療組中，男性28例，女性20例；中位年齡為46.5（20.0，66.0）歲；患肢為左側(cè)者37例，患肢為右側(cè)者11例；血栓位置為髂-股靜脈者34例，股-腘靜脈者14例；血液高凝狀態(tài)者2例；婦科或外科術(shù)后者13例；有創(chuàng)傷史者9例；合并腫瘤者5例；骨折術(shù)后制動者8例；口服避孕藥者1例；病因不明者10例。改良CDT治療組中，男性19例，女性15例；中位年齡為47.9（23.0，69.0）歲；患肢為左側(cè)者28例，患肢為右側(cè)者6例；血栓位置為髂-股靜脈者24例，股-腘靜脈者10例；血液高凝狀態(tài)者1例；婦科或外科術(shù)后者9例；有創(chuàng)傷史者6例；合并腫瘤者4例；骨折術(shù)后制動者7例；口服避孕藥者1例；病因不明者6例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 可回收下腔靜脈濾器置入

全部患者均經(jīng)健側(cè)股靜脈或經(jīng)頸內(nèi)靜脈穿刺置管，行下腔靜脈造影明確下腔靜脈是否通暢，有無血栓累及、阻塞；測量下腔靜脈管徑；使用豬尾或C2導(dǎo)管確定腎靜脈開口位置。將下腔靜脈濾器上端置于腎靜脈開口下1.0～1.5 cm處，濾器釋放完成后，再次通過造影確認(rèn)下腔靜脈是否通暢、濾器位置及濾器展開是否完全，完成操作后，穿刺部位加壓包扎，防止血腫。

1.2.2 單純 CDT

足背靜脈扎留置針進行患肢深靜脈順行造影，根據(jù)造影檢查結(jié)果提示的血栓范圍、部位決定溶栓導(dǎo)管的工作長度和置入位置，同時決定穿刺置鞘部位。入路包括腘靜脈、膝下靜脈或?qū)?cè)股靜脈?；紓?cè)腘靜脈較常使用，若腘靜脈段有血栓形成，穿刺沒有血栓形成的膝下段深靜脈，或經(jīng)健側(cè)股靜脈入路。選擇合適側(cè)孔長度的溶栓導(dǎo)管（20～40 cm），沿著導(dǎo)絲將溶栓導(dǎo)管置入，使導(dǎo)管有效灌注段完全覆蓋血栓，尾端插入金屬內(nèi)芯，固定鞘管和溶栓導(dǎo)管，避免滑脫。

1.2.3 球囊擴張碎栓

在置入溶栓導(dǎo)管前，首先選用合適的球囊進行碎栓：對于髂靜脈段血栓閉塞，使用直徑為8～10 mm球囊進行擴張；股、腘靜脈使用直徑為6～8 mm的球囊進行擴張。一般自遠(yuǎn)心端至近心端順序依次擴張。球囊擴張碎栓完成后，置入合適長度的溶栓導(dǎo)管。

1.2.4 術(shù)后抗凝、溶栓治療

術(shù)后，溶栓導(dǎo)管、鞘管分別接微量泵，溶栓導(dǎo)管內(nèi)泵注尿激酶，根據(jù)體重每天累積用量100～150萬U，鞘管內(nèi)泵注普通肝素。治療過程中監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（activited partial thomboplastin time，APTT）和纖維蛋白原水平。調(diào)整肝素藥量，使APTT值控制在正常參考值的1.5～2.5倍，當(dāng)纖維蛋白原＜1.0 g/L時，立即停用尿激酶。CDT維持2～4 d后再次行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），根據(jù)造影檢查結(jié)果調(diào)整導(dǎo)管位置繼續(xù)溶栓，效果滿意予以拔除導(dǎo)管；若管腔殘留血栓或髂靜脈狹窄，行經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和支架成形術(shù)。CDT治療結(jié)束后，口服利伐沙班（前3周每次15 mg，2次/天；3周后改為每次20 mg，1次/天）或華法林抗凝治療至少3個月，同時建議穿彈力襪治療24個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 即時療效

記錄兩組患者的總置管時間、尿激酶使用量、置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度，以及改良CDT治療組患者的球囊使用個數(shù)等指標(biāo)?？傊霉軙r間指的是自接好微量泵開始泵入尿激酶起至拔管結(jié)束。尿激酶使用量按每小時泵入量詳細(xì)進行統(tǒng)計。

通過計算血栓溶解率[14]評價手術(shù)即時療效。靜脈完全通暢為0分，部分閉塞為1分，完全閉塞為2分。比較兩組患者的血栓溶解率。血栓溶解率＝[（溶栓前得分－溶栓后得分）/溶栓前得分]×100%。根據(jù)血栓溶解率的不同將溶栓療效分為3級：Ⅰ級溶解，血栓溶解率＜50%；Ⅱ級溶解，血栓溶解率≥50%且＜95%；Ⅲ級溶解，血栓溶解率為95%～100%。血栓溶解率≥50%定義為成功溶解。

1.3.2 中遠(yuǎn)期療效

比較兩組患者的深靜脈再通率。對患者于出院后第1、6、12、24個月及后續(xù)每年進行門診復(fù)查或電話隨訪，對患者進行下肢深靜脈系統(tǒng)檢查，包括髂、股、腘靜脈的多普勒超聲檢查，檢查結(jié)果提示全段深靜脈有血流通過，無任何平面的功能性阻塞，即可認(rèn)為深靜脈再通。根據(jù)Villalta評分[15]評估PTS的發(fā)生情況，≥5分即可診斷為PTS，其中，5～14分為輕中度PTS，≥15分或出現(xiàn)靜脈性潰瘍?yōu)橹囟萈TS。

1.3.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察并比較兩組患者球囊碎栓過程中肺栓塞的發(fā)生情況、溶栓過程中出血的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用t檢驗或Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 即時療效

2.1.1 置管時間和尿激酶使用量的比較

單純CDT治療組中，33例患者經(jīng)腘靜脈入路，7例患者經(jīng)膝下靜脈入路，8例患者經(jīng)對側(cè)股靜脈入路；改良CDT治療組中，25例患者經(jīng)腘靜脈入路，5例患者經(jīng)膝下靜脈入路，4例患者經(jīng)對側(cè)股靜脈入路。單純CDT治療組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度為（36.2±12.6）cm，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間為（52.0±9.0）h。

改良CDT治療組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度為（34.9±12.3）cm，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間為（50.0±8.0）h。兩組患者置入溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔區(qū)域平均長度和經(jīng)導(dǎo)管微泵尿激酶、肝素的平均時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。改良CDT治療組患者的球囊使用個數(shù)為（1.6±0.8）個。

2.1.2 血栓溶解情況的比較

單純CDT治療組中，溶栓前得分為（7.1±2.6）分，溶栓后得分為（1.2±0.9）分，平均血栓溶解率為（90.0±25.0）%；Ⅲ級溶解19例，Ⅱ級溶解24例，Ⅰ級溶解5例。總成功溶解率為89.6%（43/48）。改良CDT治療組中，溶栓前得分為（7.5±2.7）分，溶栓后得分為（1.2±1.0）分，平均血栓溶解率為（91.0±28.0）%；Ⅲ級溶解14例，Ⅱ級溶解17例，Ⅰ級溶解3例；總成功溶解率為91.2%（31/34）。兩組患者的血栓成功溶解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組中，共8例Ⅰ級溶解患者，其中，5例患者發(fā)生股腘靜脈段血栓，未行進一步處理，行保守治療；3例患者發(fā)生髂靜脈段血栓，行球囊擴張加支架成形術(shù)。兩組中，共11例Ⅱ、Ⅲ級血栓溶解患者殘余髂靜脈狹窄或局部閉塞，考慮髂靜脈壓迫綜合征，同時行支架成形術(shù)治療。8例患者（單純CDT組5例，改良CDT組3例）置入2枚支架（由近心端至遠(yuǎn)心端依次釋放），6例患者（每組3例）置入1枚支架。

2.2 中遠(yuǎn)期療效的比較

出院后，全部患者均獲得了1個月隨訪，其中，單純CDT治療組患者的深靜脈再通率93.7%（45/48），改良CDT治療組患者的深靜脈再通率為94.1%（32/34）。單純CDT治療組共46例患者獲得6個月隨訪，深靜脈再通率為87.0%（40/46）；33例患者獲得12個月隨訪，深靜脈再通率為72.7%（24/33）；15例患者獲得24個月隨訪，深靜脈再通率為53.3%（8/15），其中，2例患者被診斷為發(fā)生了PTS（13.3%）。改良CDT治療組共33例患者獲得6個月隨訪，深靜脈再通率為84.8%（28/33）；共22例患者獲得12個月隨訪，深靜脈再通率為72.7%（16/22）；9例患者獲得24個月隨訪，深靜脈再通率為55.6%（5/9），其中，1例患者被診斷為發(fā)生了PTS（11.1%）。兩組患者各隨訪月份的深靜脈再通率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

改良CDT治療組中，1例患者在球囊擴張碎栓過程中出現(xiàn)一過性呼吸困難，予以吸氧對癥治療后緩解，碎栓及溶栓過程中無致死性肺栓塞發(fā)生。單純CDT治療組中，2例患者發(fā)生溶栓相關(guān)出血并發(fā)癥，其中，1例患者表現(xiàn)為膝下靜脈穿刺點血腫，1例患者出現(xiàn)血尿。改良CDT治療組中，1例患者發(fā)生穿刺點血腫。兩組均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

行DVT后，若不及時進行血栓清除治療，可導(dǎo)致靜脈回流障礙、瓣膜破壞，形成下肢靜脈高壓，最終導(dǎo)致PTS發(fā)生[16]。傳統(tǒng)單純抗凝治療僅6%的急性下肢DVT患者10 d內(nèi)血栓可基本溶解，40%的患者有下肢血栓蔓延。有研究通過5年隨訪發(fā)現(xiàn)，95%的患者患肢肌肉泵功能衰竭和近心端靜脈瓣膜破壞[17]，因此，單純抗凝治療的血栓溶解率低，不能保護深靜脈瓣膜功能，更不能預(yù)防中期PTS的發(fā)生[18]。經(jīng)外周靜脈系統(tǒng)性溶栓在臨床中的應(yīng)用較早，但溶栓后的深靜脈通暢率低于50%，而且發(fā)生出血的風(fēng)險較高[19-20]。近年來，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，CDT已經(jīng)成為比較成熟的治療手段，機械性血栓清除術(shù)是相對更新一代的消栓方法，而AngioJet作為其代表裝置，與CDT比較，不但保證了溶栓的效率和速度，而且較大程度地減少了溶栓藥物的用量和時間，可以有效避免全身纖溶狀態(tài)的出現(xiàn)，減少出血并發(fā)癥的發(fā)生[21]，但AngioJet價格昂貴，在一定程度上限制了其應(yīng)用，尤其是在未納入醫(yī)保報銷范圍的地區(qū)。因此，CDT仍然是使用廣泛的血栓清除方法。

與單純抗凝治療和系統(tǒng)性溶栓相比，CDT治療的早期血栓溶解效果和中遠(yuǎn)期深靜脈通暢率顯著提高，另外，CDT并未增加消化道出血、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，證實CDT治療一方面能夠提高溶栓效率和速度，快速開放阻塞靜脈，有利于保護瓣膜，促進側(cè)支開放，從而避免持續(xù)靜脈高壓造成的“老爛腿”；另一方面減少了溶栓藥物的用量和時間，有利于減少全身纖溶狀態(tài)的出現(xiàn)，避免嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生。因此，CDT治療對于DVT患者是安全的，而且受益明顯[22]。Meissner等[8]進行的一項多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，312例通過置管泵注入尿激酶進行溶栓治療的DVT患者中，83%的患者達(dá)到了超過50%的血栓溶解率；主要并發(fā)癥為穿刺點出血，發(fā)生率為11%。Comerota等[23]根據(jù)生活質(zhì)量調(diào)查表比較了68例行CDT治療和30例行單純抗凝治療的患者的長期療效，提示行CDT治療的患者16～22個月后的生活質(zhì)量明顯提高。一項ATTRACT試驗發(fā)現(xiàn)，與單純藥物抗凝治療相比，CDT治療并不能降低PTS的發(fā)生率，但可有效降低PTS發(fā)生后的癥狀嚴(yán)重程度[24]。

靜脈血栓與動脈不同，其血栓形成后迅速發(fā)生機化、粘連。對于超過急性期的血栓，無論使用何種血栓清除方法，效果均不佳，因此，早期進行消栓治療具有重要意義[8]。本研究中，兩組患者的即時成功溶解率，出院后第1、6、12、24個月的深靜脈再通率及PTS發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，提示兩組患者的即時療效和中遠(yuǎn)期療效相當(dāng)。術(shù)中是否選擇球囊輔助碎栓與以下幾個因素有關(guān)：（1）導(dǎo)絲通過閉塞段較困難，考慮血栓較陳舊；（2）通過髂靜脈段導(dǎo)絲成襻，考慮發(fā)生髂靜脈壓迫綜合征的可能性大。血栓形成時間越長越不容易溶解，單純CDT治療方法的溶栓效果與患者病程的長短呈負(fù)相關(guān)，即病程越長，溶栓效果越差，遠(yuǎn)期后遺癥越重[2,8]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者取得了相似的治療效果，而行改良CDT治療患者的病程為7.9（1.0，14.0）個月，明顯長于行單純CDT治療患者的3.1（1.0，14.0）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示在提高病程較長患者的溶栓效果和減少后遺癥的發(fā)生方面，改良CDT治療具有一定的意義。改良CDT組患者根據(jù)術(shù)中造影情況測量相應(yīng)血栓閉塞段靜脈直徑，決定使用球囊的規(guī)格，髂靜脈段血栓通常使用直徑為8 mm的球囊作為初始選擇，股腘靜脈段血栓通常使用直徑為6 mm的球囊作為初始選擇；若碎栓不完全，可逐漸選擇使用直徑更大的球囊。本研究的局限性：（1）本研究是一項回顧性研究，并未做到病例資料的完全均質(zhì)性，而是否需要進行球囊擴張主要根據(jù)術(shù)者的個人經(jīng)驗進行考量；（2）對于病程較短的患者，能否進行改良溶栓方法治療、是否會增加肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險等問題并未得到解答，今后將開展前瞻性研究對此進行更加詳細(xì)的分組設(shè)計，對病程長短的患者各自分組，分別進行兩種方法的治療，以期總結(jié)其各自的適用人群和并發(fā)癥發(fā)生情況。

本研究的所有患者均置入了下腔靜脈濾器，而下肢深靜脈形成的患者在進行置管溶栓治療前是否使用下腔靜脈濾器尚存在爭議。Greenfield等[25]對多中心的1191例植入濾器的DVT患者進行了回顧性分析，結(jié)果顯示，下腔靜脈濾器的植入可以使肺栓塞的發(fā)生率下降至0%～6%，而致病性肺栓塞的發(fā)生率僅為0.7%～4.0%。然而，Protack等[26]對69例DVT患者進行置管溶栓治療，其中，55例患者未置入下腔靜脈濾器，結(jié)果顯示，在溶栓過程中和隨訪過程中未有患者發(fā)生肺栓塞，因此，提出未聯(lián)合濾器植入的CDT治療也是安全有效的。本研究對經(jīng)球囊擴張碎栓聯(lián)合CDT的患者置入濾器，理論上可以避免因碎栓過程中大塊血栓的脫落而發(fā)生致死性肺栓塞的發(fā)生，但濾器對于微小血栓不具備攔截功能，改良CDT治療組中，有1例患者發(fā)生一過性呼吸困難，經(jīng)對癥治療后緩解，未發(fā)生致死性肺栓塞，且所使用的濾器是可回收型濾器，于肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險消失后，及時將濾器取出，避免濾器置入體內(nèi)，導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，球囊擴張碎栓聯(lián)合導(dǎo)管接觸性溶栓治療較長病程的急性下肢DVT的療效與單純CDT治療較短病程患者的療效基本一致，但尚需大量前瞻性對比研究進一步證實。