龍細(xì)雨，雷金艷，賈建偉，郭麗穎

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津市第二人民醫(yī)院中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合Ⅰ科，天津 300192)

著名生物學(xué)家達(dá)爾文提出“物競天擇，適者生存”的自然進(jìn)化法則。其中“適者生存”是指自然界的生物根據(jù)環(huán)境變化產(chǎn)生適應(yīng)性改變，進(jìn)而生存下來。同樣，在感染、缺血缺氧、肥胖等疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，機(jī)體內(nèi)環(huán)境也有著相類似的適應(yīng)性表現(xiàn)，以提升組織的抗損傷能力或減少環(huán)境對機(jī)體的損傷，是防治疾病的重要方法。因此，近年來根據(jù)機(jī)體具有適應(yīng)性的特點(diǎn)，采取調(diào)動機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，維持自體穩(wěn)態(tài)的治療策略越來越被醫(yī)學(xué)界重視。

1 適應(yīng)性反應(yīng)的概述

適應(yīng)性反應(yīng)在生物界十分常見，其本質(zhì)是機(jī)體最大限度地激發(fā)多種保護(hù)機(jī)制從而發(fā)揮自身的抗病能力[1]。生理狀態(tài)下，微生物與哺乳動物有機(jī)共存[2]。皮膚是一個復(fù)雜的屏障器官，通過先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供的復(fù)雜信號，在微生物群落與宿主組織之間形成共生關(guān)系，這種關(guān)系對于健康的皮膚是必不可少的[3-4]。健康的肺中有大量的微生物存在[5]，機(jī)體對其保持耐受性。腸道微生物被認(rèn)為是宿主的關(guān)鍵器官，能夠維持免疫系統(tǒng)的平衡，既對無害微生物保持耐受性，也可保護(hù)宿主免受病原體的侵害[6]。病理狀態(tài)下，機(jī)體也會表現(xiàn)出相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，來發(fā)揮保護(hù)作用。

2 不同疾病的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)

2.1 感染引起的適應(yīng)性反應(yīng)

感染是指細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體，引起的局部組織和全身性的炎癥反應(yīng)。感染時免疫細(xì)胞的高代謝活性常會導(dǎo)致血管功能障礙和耗氧量增加，造成組織缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子-1а(HIF-1а)是感染時組織缺氧最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一[7]，可在組織缺氧時迅速上升，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，使機(jī)體適應(yīng)低氧狀態(tài)[8]。生長分化因子15(GDF15)是一種炎癥相關(guān)的激素。LUAN等[9]觀察了GDF15在細(xì)菌和病毒感染中的作用，發(fā)現(xiàn)GDF15在細(xì)菌和病毒感染時可被誘導(dǎo)出來，通過上調(diào)β-腎上腺素信號通路，影響肝臟甘油三酯代謝，以促進(jìn)機(jī)體新陳代謝來適應(yīng)全身性炎癥，增加機(jī)體對炎癥損傷的耐受性。西尼羅河病毒(WNV)是人類病毒性腦炎的重要病因。有研究[10]顯示MircoRNA-155(miR-155)可限制小鼠和人類細(xì)胞中WNV的產(chǎn)生，減少WNV的感染，說明miR-155能夠介導(dǎo)機(jī)體對WNV感染的適應(yīng)性反應(yīng)。

2.2 組織缺血缺氧引起的適應(yīng)性反應(yīng)

各種原因引起的血液和氧供不足均可導(dǎo)致相關(guān)的組織功能障礙。組織缺血缺氧能夠觸發(fā)多種適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制，有效改善相應(yīng)的組織功能障礙。心肌、腦是最容易發(fā)生組織缺血缺氧的器官，目前有關(guān)組織缺血缺氧相關(guān)適應(yīng)性反應(yīng)研究也主要是圍繞著這兩個器官展開。

氧供需的平衡對于心功能的維持及心肌細(xì)胞的存活至關(guān)重要。心肌缺血缺氧會造成心肌功能減退、代謝紊亂、超微結(jié)構(gòu)變化、細(xì)胞凋亡等損傷。但是心肌細(xì)胞可通過多種適應(yīng)性反應(yīng)來維持缺血缺氧狀態(tài)下的生命代謝。有研究[11]發(fā)現(xiàn)：局部缺血的情況下，心肌細(xì)胞可釋放特異性缺氧誘導(dǎo)因子2A，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Akt)信號傳導(dǎo)途徑，非依賴性誘導(dǎo)心肌中表皮生長因子受體1(ERBB1)的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步增強(qiáng)了ERBB1的表達(dá)，起到保護(hù)心肌功能的作用。δ-阿片受體(δORs)是阿片系統(tǒng)中的三種經(jīng)典阿片受體之一，傳統(tǒng)上認(rèn)為它主要參與調(diào)節(jié)疼痛信號通路信息的傳遞，實(shí)際上δORs對心肌細(xì)胞存活也有著重要的作用。建立體外乳鼠心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧(H/R)模型，發(fā)現(xiàn)δORs能夠預(yù)防心肌細(xì)胞的凋亡，主要是通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶MEK/ERK1/2途徑介導(dǎo)來發(fā)揮作用[12]。

缺血缺氧后，腦組織亦可啟動多種適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增生且分化新的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦損傷的修復(fù)。缺血預(yù)處理可產(chǎn)生輕微的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致亞毒性水平的脂質(zhì)電泳，隨后激活抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子(Nrf2)，在缺血性中風(fēng)發(fā)揮持久的保護(hù)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的作用[13]。系列研究[12,14-15]證明δORs也是腦缺氧/缺血性損傷的獨(dú)特神經(jīng)保護(hù)劑。腦缺氧/缺血性的急性應(yīng)激期，δORs主要通過穩(wěn)定離子穩(wěn)態(tài)，抑制興奮性遞質(zhì)釋放和減弱神經(jīng)元傳導(dǎo)來保護(hù)神經(jīng)元；持續(xù)的缺氧/缺血過程中，δORs則通過腦源性神經(jīng)生長因子BDNF-TrkB途徑保護(hù)神經(jīng)元[14-16]。

2.3 肥胖引起的相關(guān)適應(yīng)性反應(yīng)

肥胖可導(dǎo)致能量代謝失調(diào)[17]，增加心血管疾病的危險，影響消化系統(tǒng)功能，甚至增加患癌的風(fēng)險。同樣，機(jī)體也可通過多種機(jī)制來適應(yīng)肥胖以減少其對身體的損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，瘦素是其主要參與者[18]。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)瘦素可通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以促進(jìn)產(chǎn)生抑制食欲的α-促黑色素細(xì)胞刺激素，同時亦可抑制產(chǎn)生促進(jìn)食欲的刺鼠相關(guān)蛋白和神經(jīng)肽Y。頸動脈壓力感受器通過調(diào)節(jié)AMPK/PPARα/γ途徑有效抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，減少脂肪細(xì)胞肥大，減輕體重和脂肪組織重量[21-22]。腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可刺激結(jié)腸分泌抑制食欲的腸道激素肽YY和胰高血糖素樣肽1，從而減少食物攝入并防止體重增加[23-24]。肥胖導(dǎo)致脂肪組織擴(kuò)張和肝臟脂肪堆積損害了局部氧穩(wěn)態(tài)，可引起組織缺氧誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)，通過產(chǎn)生HIF1α以恢復(fù)氧合、組織代謝和細(xì)胞存活[25]。

2.4 其他

除了上述所提到的一些方面外，機(jī)體在其他環(huán)境條件下同樣也有著相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)是細(xì)胞內(nèi)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的重要蛋白激酶,存在于脊髓和脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)，參與多種刺激的應(yīng)激反應(yīng)。ERK在不同條件刺激下反應(yīng)也不同，熱刺激可提高其水平而冷刺激則使其下降,以減少冷熱刺激對機(jī)體造成的損害[26-27]。另外，饑餓刺激的適應(yīng)性反應(yīng)也對機(jī)體有重要作用。間歇性饑餓處理可改善亞硝酸鈉導(dǎo)致的大鼠海馬神經(jīng)細(xì)絲過度磷酸化及空間學(xué)習(xí)記憶損傷[28]。吳博等[29]指出重復(fù)性“饑餓/再投喂”飼喂方式處理可降低血清總膽固醇、甘油三酯、瘦素等水平來控制大鼠高脂飲食的體重。

3 小結(jié)與展望

適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展機(jī)制很復(fù)雜，它是機(jī)體在感染、缺血缺氧、肥胖等因素的誘導(dǎo)下，產(chǎn)生出多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抵抗這些誘因，從而能夠最大限度地發(fā)揮自身抗病能力。例如，缺血缺氧條件下，機(jī)體可產(chǎn)生多種誘導(dǎo)因子介導(dǎo)組織器官適應(yīng)缺血缺氧環(huán)境。因此，筆者認(rèn)為，對于這些疾病的治療，可根據(jù)它們相關(guān)中間介質(zhì)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特點(diǎn)采取不同手段。機(jī)體在發(fā)生感染時，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段來誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生更多的GDF15、HIF-1а等炎癥相關(guān)因子，啟動相關(guān)信號通路以便機(jī)體能夠適應(yīng)感染環(huán)境；機(jī)體發(fā)生缺血缺氧時，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段誘導(dǎo)產(chǎn)生δORs、Nrf2等相關(guān)介質(zhì)，激活相關(guān)信號通路保護(hù)機(jī)體組織免受傷害，以便機(jī)體能夠維持相關(guān)生理機(jī)能；機(jī)體在肥胖的情況下，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段誘導(dǎo)產(chǎn)生瘦素、短鏈脂肪酸等相關(guān)介質(zhì)，啟動相關(guān)信號通路抑制食欲以便機(jī)體能夠維持能量穩(wěn)態(tài)。本文中還提到機(jī)體在冷熱、饑餓等條件刺激下可產(chǎn)生保護(hù)作用，也可為臨床上預(yù)防和治療相應(yīng)疾病提供參考。

綜上所述，在臨床防治疾病過程中，適應(yīng)性反應(yīng)所扮演的角色是不可或缺的。由此可見，適應(yīng)性反應(yīng)作為一種新的疾病治療與預(yù)防手段具有廣泛的應(yīng)用前景。當(dāng)然，作為疾病防治的新戰(zhàn)略，適應(yīng)性反應(yīng)也有不足之處，本文中提到的大部分研究都是基于體外建?；蛘邉游锝Ｑ芯科渥饔脵C(jī)制，需要更多的體內(nèi)研究或者臨床研究來證實(shí)結(jié)果并進(jìn)一步為臨床治療提供數(shù)據(jù)。相信隨著科技的不斷進(jìn)步，人們能夠?qū)⑦m應(yīng)性反應(yīng)靈活運(yùn)用于疾病防治。