付逸博，邱江東，張?zhí)?/p>

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療胰頭以及壺腹周圍腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，隨著腹腔鏡外科在胰腺領(lǐng)域的不斷發(fā)展，微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)(mini-invasive pancreaticoduodenectomy，MIPD)在臨床中的應(yīng)用逐漸普及。1994年，Gagner等[1]報(bào)道了首例腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)，由于技術(shù)尚不成熟，早期報(bào)道的LPD并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率均較高[2]。隨著手術(shù)技術(shù)的提升，LPD安全性逐漸提高，近10年進(jìn)入了快速發(fā)展階段，國(guó)內(nèi)多數(shù)大型胰腺中心年手術(shù)量已可超百例[3]。不僅如此，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)在胰腺領(lǐng)域全面發(fā)展，機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)(robotic pancreaticoduodenectomy， RPD)在國(guó)內(nèi)大型胰腺中心也逐漸實(shí)施，高質(zhì)量研究不斷涌現(xiàn)。盡管如此，MIPD的臨床應(yīng)用仍有部分爭(zhēng)議，在手術(shù)指征、學(xué)習(xí)曲線、腫瘤根治效果等方面仍有諸多問(wèn)題亟待討論。

一、MIPD研究現(xiàn)狀

(一)LPD

作為MIPD的主要術(shù)式，LPD在臨床中的應(yīng)用逐漸成熟。目前已有大量臨床研究對(duì)其安全性與可行性等多個(gè)方面進(jìn)行論證。

1.LPD的手術(shù)指征 近年來(lái)，隨著手術(shù)技術(shù)的成熟，LPD的手術(shù)指征也在不斷演變。2016年，Nature子刊推薦的適應(yīng)證包括：無(wú)慢性胰腺炎病史、無(wú)新輔助放療史、無(wú)上腹部手術(shù)史、非重度肥胖、腫瘤未侵犯重要血管、術(shù)者處于學(xué)習(xí)曲線后期等，對(duì)于處于學(xué)習(xí)曲線初期的醫(yī)師來(lái)說(shuō)，應(yīng)選擇腫瘤較小的非胰腺癌病人[4]。而2019年的《邁阿密胰腺微創(chuàng)手術(shù)國(guó)際循證指南》指出，LPD的適應(yīng)證與開(kāi)腹胰十二指腸切除術(shù)(open pancreaticoduodenectomy， OPD)基本相同。2020年LPD國(guó)際專家共識(shí)也提出了這一觀點(diǎn)，并需要手術(shù)機(jī)構(gòu)在術(shù)前進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)討論，根據(jù)術(shù)者所處學(xué)習(xí)曲線階段決定手術(shù)指征[5]。LPD的禁忌證與OPD較為類似，但增加了一些腹腔鏡的禁忌證[5]。除了腫瘤的惡性與侵襲程度外，LPD的禁忌證還包括過(guò)度肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥40 kg/m2]、某些增加手術(shù)復(fù)雜程度的解剖變異以及多發(fā)粘連等[5]。

除了病人自身情況與腫瘤復(fù)雜程度之外，機(jī)構(gòu)的規(guī)模與術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)也是開(kāi)展LPD的關(guān)鍵參考指標(biāo)。2020年LPD國(guó)際專家共識(shí)提出，可以開(kāi)展LPD的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)滿足每年至少完成25例OPD手術(shù)的規(guī)模要求，此外要有經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科、病理科和麻醉科醫(yī)師等協(xié)助[5]。Kultu等[6]的研究提到，每年完成PD手術(shù)量小于25例的醫(yī)院，其LPD術(shù)后30 d和90 d死亡率以及切緣陽(yáng)性率要明顯高于手術(shù)例數(shù)更多的醫(yī)院。我國(guó)對(duì)1 029例病人的多中心研究也得出了類似結(jié)論，更大規(guī)模的醫(yī)院和更高的手術(shù)量與更低的手術(shù)失敗率相關(guān)[7]。此外，經(jīng)驗(yàn)豐富的主刀醫(yī)師也是LPD成功的關(guān)鍵?？傮w來(lái)說(shuō)，可以勝任LPD的外科醫(yī)生需要有熟練的腔鏡操作技巧，同時(shí)要有豐富的OPD手術(shù)經(jīng)驗(yàn)[5]。綜上所述，LPD手術(shù)指征的把握不僅取決于病人自身?xiàng)l件與腫瘤情況，而且是一個(gè)涵蓋手術(shù)中心及主刀醫(yī)師的綜合評(píng)估過(guò)程。

2.LPD的安全性與可行性 有關(guān)LPD安全性的臨床研究紛繁復(fù)雜，不同研究的結(jié)論也存在爭(zhēng)議。早期的研究中，由于腹腔鏡技術(shù)尚不成熟，LPD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率要高于OPD[8]。近幾年，隨著技術(shù)不斷完善，國(guó)內(nèi)外大規(guī)模臨床研究與Meta分析表明，LPD的安全性已不劣于OPD。一篇納入3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)共224例病人的Meta分析表明，LPD在90 d死亡率、術(shù)后住院時(shí)間及胃排空障礙、術(shù)后出血、胰瘺、膽瘺等并發(fā)癥的發(fā)生率均與OPD沒(méi)有明顯差別，且出血量要少于OPD[9]。但荷蘭多中心RCT研究LEOPARD-2得出LPD組的并發(fā)癥相關(guān)死亡數(shù)要多于OPD組，使LPD的安全性受到質(zhì)疑。但該研究中主刀醫(yī)師并非全部渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線，因此主刀醫(yī)師的學(xué)習(xí)曲線也是影響LPD安全性的另一重要因素。Kutlu等[6]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中多家醫(yī)院的PD例數(shù)與LPD安全性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)LPD安全性、手術(shù)質(zhì)量與醫(yī)院的PD手術(shù)量呈正相關(guān)。近幾年，一些手術(shù)量不高胰腺中心的臨床研究也表明LPD在術(shù)后住院時(shí)間上優(yōu)于OPD[10- 11]。由我國(guó)秦仁義教授牽頭的全國(guó)多中心RCT研究結(jié)果顯示：LPD相比于OPD能夠縮短病人住院時(shí)間，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未見(jiàn)升高[12]。值得注意的是，該研究是目前納入例數(shù)最多的LPD相關(guān)RCT研究，且所有術(shù)者均已渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線節(jié)點(diǎn)，研究結(jié)果更具說(shuō)服力?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著腔鏡技術(shù)的不斷完善以及各胰腺中心術(shù)者完成LPD例數(shù)的不斷增多，LPD將逐漸成為PD手術(shù)的主流選擇。

3.LPD的學(xué)習(xí)曲線 LPD需要術(shù)者接受足夠的腹腔鏡訓(xùn)練并累積一定的經(jīng)驗(yàn)才能取得較好的效果。國(guó)內(nèi)外多家胰腺中心均通過(guò)大量LPD病例繪制了LPD的學(xué)習(xí)曲線。Nagakawa等[13]以20例和30例為節(jié)點(diǎn)，將學(xué)習(xí)曲線分為初始期、平穩(wěn)期和穩(wěn)定期。我國(guó)多中心回顧研究中1 029例LPD分析結(jié)果顯示，LPD可以分為初始階段(1～40例)、穩(wěn)定階段(41～104例)和成熟階段(>104例)[7]。進(jìn)一步對(duì)學(xué)習(xí)曲線各階段進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，雖然在學(xué)習(xí)曲線的初始階段LPD存在手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)后并發(fā)癥更多等缺點(diǎn)，但到了穩(wěn)定階段和成熟階段，LPD的優(yōu)勢(shì)全方位體現(xiàn)，病人術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間以及術(shù)后并發(fā)癥均低于OPD[12]。2020年LPD國(guó)際專家共識(shí)對(duì)位于學(xué)習(xí)曲線不同階段的術(shù)者所對(duì)應(yīng)的手術(shù)指征做了更加精細(xì)的劃分：位于學(xué)習(xí)曲線初期的術(shù)者適合選擇周圍組織結(jié)構(gòu)清晰、沒(méi)有血管侵犯的壺腹周圍癌，病人無(wú)中上腹部手術(shù)史，且BMI≤25 kg/m2；位于學(xué)習(xí)曲線第二階段的術(shù)者，建議選擇沒(méi)有壓迫血管的良性胰腺腫瘤；位于學(xué)習(xí)曲線第三階段的術(shù)者，則手術(shù)適應(yīng)證與OPD大體相同?？偟膩?lái)說(shuō)，目前隨著各大中心LPD例數(shù)的增多，學(xué)習(xí)曲線的繪制也愈發(fā)精準(zhǔn)，具有更大的參考價(jià)值。2020年LPD國(guó)際專家共識(shí)提出的學(xué)習(xí)曲線各個(gè)階段的手術(shù)適應(yīng)證也有較大的參考意義，有助于術(shù)者平穩(wěn)地渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線。

4.LPD的腫瘤根治性 LPD的安全性目前已基本獲得共識(shí)，但腫瘤根治性及遠(yuǎn)期預(yù)后仍有一定爭(zhēng)議。總體來(lái)說(shuō)，近幾年的臨床研究普遍表明LPD的腫瘤根治性不劣于OPD。一篇納入3項(xiàng)RCT的224例病人的Meta分析表明，LPD與OPD在R0切除率及淋巴結(jié)清掃率上均無(wú)顯著性差異[9]。而2019年一篇納入了28項(xiàng)臨床研究共39 771例病人的Meta分析認(rèn)為，LPD的R0切除率和淋巴結(jié)清掃率均高于OPD[14]。在預(yù)后方面，目前臨床上相關(guān)研究較少且樣本量不大。相關(guān)研究顯示，LPD與OPD在30 d和90 d死亡率上無(wú)顯著性差異[14]。然而這些研究多為回顧性，可信性較低。2019年一項(xiàng)48例病人的多中心RCT結(jié)果顯示，LPD的并發(fā)癥相關(guān)死亡率以及腫瘤相關(guān)死亡率均高于OPD[15]。然而2018年一篇66例病人的RCT顯示，與LPD組比OPD組的90 d死亡率更高。

在遠(yuǎn)期預(yù)后方面，近幾年的臨床研究初步表明LPD的各項(xiàng)遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)也不劣于OPD。一篇對(duì)比LPD與OPD的傾向值加權(quán)分析顯示，LPD的中位總生存期(overall survival，OS)以及1、3、5年生存率均不劣于OPD[16]。有學(xué)者對(duì)1 768例75歲以上胰腺癌病人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LPD組的中位OS高于OPD組[17]。有Meta分析研究了15 278例病人，對(duì)比了LPD組與OPD組的5年生存率后發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)顯著性差異[18]。

而在無(wú)疾病生存期(disease-free survival，DFS)方面，LPD更具優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)2019年的回顧性研究表明，LPD組的胰腺癌病人，DFS要明顯高于OPD組[19]。一篇10項(xiàng)研究的Meta分析也得到了相同結(jié)論[20]。綜上所述，LPD在遠(yuǎn)期預(yù)后方面不劣于OPD，但目前研究多為回顧性，存在一定選擇偏倚，仍需前瞻性研究進(jìn)一步明確。

(二)RPD

機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的出現(xiàn)，一定程度上彌補(bǔ)了原有腹腔鏡手術(shù)的操作角度受限以及視野局限等缺陷，使微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展更進(jìn)一步[21]。目前已有多篇臨床研究及Meta分析對(duì)RPD各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行論證。

1.RPD手術(shù)的安全性 研究表明，RPD的手術(shù)安全性相比于OPD有一定的優(yōu)勢(shì)。多篇研究結(jié)果顯示，RPD在術(shù)后切口感染率、術(shù)后出血量以及術(shù)后住院時(shí)間上均低于OPD[22-23]。在胃排空障礙、胰瘺等的發(fā)生率方面RPD與OPD無(wú)顯著性差異[22，24]。上海瑞金醫(yī)院對(duì)比10年內(nèi)完成的上百例RPD與OPD手術(shù)得出結(jié)論，在渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線后，RPD的術(shù)中出血量小于OPD，而各種術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率上RPD與OPD無(wú)顯著性差異[25]。而RPD與LPD相比，RPD的術(shù)后住院時(shí)間更短，但在術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥等方面與LPD無(wú)顯著性差異[24]。

2.RPD的腫瘤根治效果 近些年的臨床研究和Meta分析普遍表明，在惡性腫瘤的根治效果上，RPD并不遜于傳統(tǒng)的OPD手術(shù)。2015年我國(guó)一篇前瞻性研究以及2016年一篇1 028例病人的多中心研究均認(rèn)為，RPD或OPD的選擇對(duì)切緣陽(yáng)性率并無(wú)影響[26-27]。在R0切除率方面，有較多研究認(rèn)為，RPD與OPD在R0切除率上無(wú)顯著性差異[26-28]。關(guān)于RPD與OPD在淋巴結(jié)清掃數(shù)目上的研究略有爭(zhēng)議，目前較多研究認(rèn)為RPD術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量多于OPD，但也有一些研究認(rèn)為RPD清掃淋巴結(jié)數(shù)量與OPD無(wú)顯著性差異，甚至少于OPD[22， 29]。目前關(guān)于RPD與LPD對(duì)比的研究相對(duì)空白。近些年臨床研究顯示RPD與LPD在腫瘤切除效果方面無(wú)顯著性差異[24]。2020年一篇44項(xiàng)研究共3 462例病人的Meta分析對(duì)比了RPD與OPD的臨床指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在R0切除率與收獲淋巴結(jié)數(shù)量上，RPD與OPD均無(wú)顯著性差異[24]。

3.RPD的學(xué)習(xí)曲線 機(jī)器人胰腺手術(shù)專家共識(shí)提出40例RPD手術(shù)為顯著減少手術(shù)時(shí)間的一個(gè)節(jié)點(diǎn)[30]。JAMASurgery上一篇研究表明，20例RPD是改善術(shù)中出血及轉(zhuǎn)開(kāi)腹率的拐點(diǎn)，40例RPD是改善術(shù)后胰瘺發(fā)生率的拐點(diǎn)，而80例RPD后手術(shù)時(shí)間有所減少[31]。我國(guó)也有關(guān)于RPD的回顧性研究，認(rèn)為40例RPD手術(shù)之后，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等方面均有明顯下降[32]。上海瑞金醫(yī)院分析機(jī)構(gòu)內(nèi)多例RPD與OPD手術(shù)后得出結(jié)論，在渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線后，RPD的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與OPD相當(dāng)[25]。

二、MIPD未來(lái)展望

(一)謹(jǐn)慎把握手術(shù)指征，保證病人安全

MIPD作為微創(chuàng)手術(shù)存在其先天優(yōu)勢(shì)，但由于PD手術(shù)操作復(fù)雜及其本身的高風(fēng)險(xiǎn)，MIPD的手術(shù)安全性一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。近些年隨著相應(yīng)技術(shù)不斷發(fā)展，以及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，MIPD的手術(shù)指征也在不斷拓寬，安全性不斷提升。但是在積極推進(jìn)胰腺外科微創(chuàng)化的同時(shí)，也應(yīng)謹(jǐn)慎把握手術(shù)指征，科學(xué)的手術(shù)決策是病人獲益的先決條件。手術(shù)指征的選擇應(yīng)同時(shí)考慮病人的自身情況以及機(jī)構(gòu)和術(shù)者的因素，將病人的安全放在首位。尤其是近年來(lái)隨著胰腺癌新輔助治療的不斷普及，新輔助治療后的手術(shù)難度也在不斷提高，如何在新輔助治療的背景下把握好微創(chuàng)手術(shù)指征、保證手術(shù)的安全性也是胰腺外科醫(yī)師需要慎重思考的問(wèn)題。

(二)平穩(wěn)渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線，發(fā)揮微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)

盡管在學(xué)習(xí)曲線初期，MIPD的安全性存在爭(zhēng)議，但在學(xué)習(xí)曲線后期，MIPD的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)將得到充分發(fā)揮，因此如何平穩(wěn)渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線是各個(gè)術(shù)者需要關(guān)注和思考的要點(diǎn)。JAMASurgery在2020年發(fā)表的一篇關(guān)于RPD學(xué)習(xí)曲線的文章提出，在對(duì)外科醫(yī)生進(jìn)行專門(mén)的導(dǎo)師培訓(xùn)以及機(jī)器人模擬操作系統(tǒng)訓(xùn)練之后，可以讓外科醫(yī)生在保障病人安全的前提下平穩(wěn)渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線[33]。2020年LPD國(guó)際專家共識(shí)也提出了建議，包括經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師指導(dǎo)，以及利用腔鏡模擬器械和機(jī)器人模擬操作器械多加訓(xùn)練均可以幫助醫(yī)生快速積累經(jīng)驗(yàn)，快速渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線。此外，3D腹腔鏡及4K高清腹腔鏡的普及也在一定程度上幫助術(shù)者縮短了學(xué)習(xí)曲線。在病人選擇方面，術(shù)者需要把握手術(shù)適應(yīng)證，在學(xué)習(xí)曲線初期選擇一些惡性程度小、侵犯程度低的腫瘤進(jìn)行手術(shù)，循序漸進(jìn)，平穩(wěn)渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線。

(三)開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究，關(guān)注遠(yuǎn)期預(yù)后

胰腺手術(shù)難度較大，并發(fā)癥較多，開(kāi)展大規(guī)模RCT研究存在一定的挑戰(zhàn)。盡管目前已有多項(xiàng)MIPD相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究，但深入分析發(fā)現(xiàn)，目前這一領(lǐng)域還有諸多空白及爭(zhēng)議。首先是對(duì)RPD的研究有待加強(qiáng)，尤其是RPD與LPD對(duì)比分析的研究；其次是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)MIPD的安全性還存在一些爭(zhēng)議，需要更高質(zhì)量的研究來(lái)解決爭(zhēng)議；再次，目前關(guān)于MIPD的研究多關(guān)注圍術(shù)期臨床指標(biāo)，缺乏對(duì)病人的遠(yuǎn)期預(yù)后研究。近年來(lái)，我國(guó)MIPD的高質(zhì)量臨床研究不斷涌現(xiàn)，證明我國(guó)豐富的病例資源能夠轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量研究成果，胰腺外科同道應(yīng)加強(qiáng)多中心合作，提升我國(guó)MIPD的臨床研究水平和國(guó)際地位。

三、總結(jié)

MIPD在近些年發(fā)展迅速，并仍有較大的發(fā)展空間。隨著設(shè)備水平的不斷發(fā)展以及越來(lái)越多的術(shù)者渡過(guò)學(xué)習(xí)曲線，MIPD的安全性、可行性、腫瘤根治效果等已逐漸向OPD靠攏，并將在未來(lái)進(jìn)一步發(fā)揮微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)。針對(duì)胰腺腫瘤的微創(chuàng)治療，一方面要針對(duì)性開(kāi)展大規(guī)模、高質(zhì)量的RCT研究，對(duì)MIPD的各方面指標(biāo)進(jìn)行更為精細(xì)與科學(xué)的把控；另一方面要嚴(yán)格把控手術(shù)指征，發(fā)揮多科協(xié)作，通過(guò)科學(xué)合理的途徑平穩(wěn)過(guò)渡學(xué)習(xí)曲線，進(jìn)一步提升病人預(yù)后。