黑子清，黃文起，劉克玄，徐世元，曹銘輝，宋興榮，靳三慶，馬武華，李雅蘭，黃煥森0，王晟，董慶龍，李斌飛，劉友坦，張良清，徐波，姚偉鋒△

1中山大學附屬第三醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510630）；2中山大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510075）；3南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510515）；4南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510285）；5中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510120）；6廣州市婦女兒童醫(yī)療中心麻醉科（廣東廣州510623）；7中山大學附屬第六醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510665）；8廣州中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510405）；9暨南大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510630）；10廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510260）；11廣東省人民醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510080）；12廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510120）；13中山市人民醫(yī)院麻醉科（廣東中山528404）；14南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院麻醉科（廣東深圳518000）；15廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科（廣東湛江524000）；16中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科（廣東廣州510010）

麻醉與圍術期醫(yī)學是現代舒適化醫(yī)療發(fā)展進步的重要支持和保障。隨著術后加速康復外科（ERAS）理念的提出，麻醉學科不僅需保證臨床麻醉安全有效，還需維護機體圍術期功能的平衡和內環(huán)境的穩(wěn)定，從而最大程度地降低麻醉相關并發(fā)癥、促進患者術后快速康復、改善長期預后和生活質量。麻醉前評估與準備是保證臨床麻醉安全實施的重要環(huán)節(jié)，術前有效評估可優(yōu)化術前準備與圍術期管理；合適的麻醉前用藥可解除患者焦慮，有利于減輕術中應激、減少麻醉手術相關并發(fā)癥?？鼓憠A能藥物作為麻醉前用藥之一，主要目的是預防自主神經不良反射、鎮(zhèn)靜、緩解焦慮、提高痛閾、減少氣道分泌物等。目前，麻醉前應用的抗膽堿能藥物主要包括阿托品、東莨菪堿、格隆溴銨與鹽酸戊乙奎醚。由于作用于不同的毒蕈堿型（M型）膽堿受體亞型，各自的藥理作用、適應證及不良反應存在差異。因此，規(guī)范術前個體化抗膽堿能藥物的選擇與合理使用，是防范麻醉及手術因素所致的風險及保證患者圍術期安全的重要環(huán)節(jié)。

1 抗膽堿能藥物在臨床麻醉中的應用

常用的麻醉前用藥包括鎮(zhèn)靜催眠類藥物、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、神經安定類藥物、抗膽堿能藥物、抗組胺藥等［1］。合適的麻醉前用藥，可穩(wěn)定患者情緒、減少口咽、呼吸道及胃液的分泌、降低反流誤吸風險、預防氣管插管刺激可能誘發(fā)的自主神經反射、提高痛閾、減少麻醉前有創(chuàng)操作帶來的疼痛和應激、減少阿片類藥物的用量，促進麻醉誘導過程平穩(wěn)。其中，抗膽堿能藥物是常用的麻醉前用藥，可通過作用于中樞及外周神經節(jié)后膽堿能受體，具有鎮(zhèn)靜、解除多種平滑肌緊張、松弛氣管支氣管、抑制腺體的分泌，預防插管時喉刺激以及術中牽拉誘發(fā)的迷走神經反射導致的心率減慢，對抗多種麻醉藥物導致的心動過緩等作用［2］。結合患者病情及手術麻醉特點，針對性、個體化的選用合適的抗膽堿能藥物，有利于減少麻醉與手術并發(fā)癥，增加患者圍術期安全，促進患者術后早期快速康復。

2 抗膽堿能藥物在圍術期的應用

2.1 藥理作用 能與乙酰膽堿（ACh）特異性結合的受體稱為膽堿能受體（acetylcholine receptor），可分為M型和煙堿型（N型）受體。根據藥理學分類，M受體分為M1～M5五種亞型［3］，中樞主要是M1、M2、M4、M5亞型，外周神經主要是M1、M2和M3亞型。M型受體主要分布于節(jié)后膽堿能神經纖維所支配的效應器細胞膜上，當ACh與M型受體結合后，可產生一系列副交感神經末梢興奮效應，包括抑制心臟活動減慢心率，收縮支氣管平滑肌引起氣道痙攣、收縮胃腸道平滑肌誘發(fā)胃腸絞痛、收縮膀胱逼尿肌促進排尿，以及促進消化腺、汗腺分泌等作用。M型受體亞型的分布和功能對臨床具有重要意義，麻醉前應用的抗膽堿能藥物均為M型受體的阻滯劑，主要作用于M1、M2、M3型受體，各類M型受體亞型的分布及生理功能總結歸納于表1。M型受體阻滯后產生的藥理作用與激動后相反。

表1 M型膽堿能受體的分布、表達及生理功能

2.2 常用的抗膽堿能藥物對麻醉的影響 目前，麻醉前常用的抗膽堿能藥物（M受體拮抗劑）包括阿托品、東莨菪堿、格隆溴銨與鹽酸戊乙奎醚。依據藥物對M受體亞型的選擇性，可分為非選擇性和選擇性M受體拮抗劑。阿托品、東莨菪堿可非選擇性阻斷多種亞型的M受體，格隆溴銨是選擇性M3受體拮抗劑，而鹽酸戊乙奎醚則可選擇性作用于M1、M3受體，而對M2受體作用不敏感。以下分述這幾種抗膽堿能藥物的藥理作用及研究進展。

2.2.1 阿托品 阿托品是臨床上最常用的M受體拮抗劑。麻醉前應用0.3～0.5 mg可見口咽及氣道分泌物明顯減少，有利于氣管插管口咽部暴露和防止分泌物誤吸。阿托品對心臟M2受體作用較強，在小劑量（0.2～0.3 mg）時，由于阻斷副交感神經節(jié)突觸前膜上的M1受體，促進ACh釋放，而使心率短時間內輕度減慢。增大阿托品的劑量（0.4～0.6 mg），可阻滯心臟竇房結的M2受體而抑制迷走神經反射亢進所致的嚴重竇性心動過緩、房室傳導阻滯、甚至竇性停搏等，增快心率，因而阿托品實驗也常用于輔助診斷病態(tài)竇房結綜合征；同時，阿托品具有劑量依賴性的興奮或抑制中樞神經系統(tǒng)作用。臨床上，阿托品可使多種平滑肌興奮性降低，適用于胃腸鏡檢、胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀，復合嗎啡等可用于膽絞痛和腎臟絞痛。阿托品能抑制宮頸網狀神經纖維和腎上腺素（或去甲腎上腺素）對宮頸的興奮作用而使宮頸松弛，可反射性加強宮縮，促進產程進展［4］。阿托品可擴張外周血管，因面部血管擴張可出現潮紅、灼熱反應，但不影響血壓。此外，阿托品可用于抗感染中毒性休克和解救有機磷酸酯類中毒。

2.2.2 東莨菪堿 東莨菪堿是一種顛茄生物堿，作為一種非選擇性M型受體拮抗劑，具有外周抗毒蕈堿效應和中樞鎮(zhèn)靜、止吐、遺忘作用。東莨菪堿的呼吸興奮作用、抗暈動病和抗震顫麻痹作用、對腺體分泌的抑制作用均較阿托品強，而對心臟、胃腸道和支氣管平滑肌的作用較阿托品弱。雖然其在血漿中的半衰期較短，但其劑量依賴性的不良反應（特別是幻覺、眩暈和嗜睡等）或較高劑量導致的過度興奮和焦躁不安在臨床工作中需引起重視［5］。東莨菪堿作為一線單藥治療或與其他藥物聯合治療成人術后惡心嘔吐（PONV）具有安全性和有效性［6－7］。此外，東莨菪堿疏通肺微循環(huán)的作用，有利于穩(wěn)定新冠肺炎患者的生命體征［8］。

2.2.3 格隆溴銨 格隆溴銨是一種長效季銨類膽堿能受體拮抗劑，具有較強抑制胃液分泌及調節(jié)胃腸蠕動作用，主要用于治療慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍等。格隆溴銨的抗唾液分泌作用比阿托品更強，但沒有中樞性抗膽堿活性，靜注或肌注可用于麻醉前給藥，以抑制腺體、唾液分泌。一項RCT實驗表明，與阿托品相比，格隆溴銨也可安全地用于預防新斯的明誘導的心率減慢，且格隆溴銨更有利于患者的心率維持穩(wěn)定，但可能增加術后尿潴留風險［9］。此外，由于格隆溴銨對膽堿M3受體有較高的選擇性，可特異性結合并抑制支氣管平滑肌上的M3受體，目前主要將其開發(fā)為粉霧劑用于COPD的治療。有作者提出格隆溴銨粉霧劑在治療哮喘和COPD時，除支氣管舒張效應外，還具有抗炎作用［10］。

2.2.4 鹽酸戊乙奎醚 鹽酸戊乙奎醚可選擇性作用于M1、M3受體，而對M2受體作用較弱［11］，保留了其負反饋調控乙酰膽堿釋放的生理功能，因而對心率影響小。圍術期使用鹽酸戊乙奎醚能選擇性作用于氣道和肺組織中的M1、M3受體，可有效抑制腺體分泌、松弛氣道平滑肌、降低肺的彈性阻力、增加肺順應性，從而改善術中肺部通氣和氧合，降低術后肺部感染、肺不張等并發(fā)癥的發(fā)生［12－13］。因鹽酸戊乙奎醚不作用于心臟M2受體，可有效避免術前抗膽堿能藥物引發(fā)的心率增快和心肌耗氧量增加，因而常作為一些特殊患者（如嚴重高血壓、非穩(wěn)定性心絞痛、甲狀腺功能亢進等）的術前用藥。鹽酸戊乙奎醚藥效維持時間長且不良反應小，抑制迷走神經而松弛內臟平滑肌，因而常用于胃腸鏡檢、宮腔鏡檢等操作［14］。鹽酸戊乙奎醚可預防圍術期迷走神經反射亢進，麻醉誘導后即刻給予鹽酸戊乙奎醚（劑量10μg／kg，最大0.5 mg），可顯著減少斜視手術患者術中眼心反射發(fā)生率和PONV發(fā)生率，且不影響患者術后的復蘇情況［15］。老年患者中樞膽堿能系統(tǒng)神經元退化，ACh酯酶、ACh轉移酶以及ACh受體均相應減少，并對膽堿能藥物的敏感性增強。因此，鹽酸戊乙奎醚在老年患者中的應用需考慮其對術后認知功能的影響，并采用個體化治療。術前給予鹽酸戊乙奎醚或東莨膽堿并不增加術后認知功能障礙（POCD）和術后譫妄（POD）的發(fā)生率［16］，鹽酸戊乙奎醚劑量在0.25～0.75 mg，即可有效發(fā)揮作用并減少POCD的發(fā)生率［17］。此外，鹽酸戊乙奎醚具有臟器保護作用，可減輕心、肺、腦、腎、腸的缺血再灌注損傷，以及改善急性腎損傷、急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病、膿毒癥及膿毒癥休克、敗血癥等［18－22］。心肺復蘇后給予鹽酸戊乙奎醚可有效改善腦灌注壓，降低顱內壓，減輕腦組織水腫和炎癥，改善神經功能［23］。

3 麻醉前應用抗膽堿能藥物的選擇與考慮

3.1 呼吸系統(tǒng) 對于嚴重肺功能不全、腦損傷昏迷、呼吸抑制或呼吸道部分梗阻的患者，應避免使用東莨菪堿等具有鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物。對于呼吸道感染、痰量多、大量咯血患者，在炎癥未有效控制、痰血未徹底咳出的情況下，慎重使用抗膽堿能藥物，否則會導致痰液黏稠不易排出，甚至下呼吸道阻塞。

3.2 循環(huán)系統(tǒng) 高血壓和不穩(wěn)定性心絞痛等冠心病患者，為避免增加心肌耗氧和負荷，麻醉前及誘導過程需防止心率和血壓進一步升高，應慎用阿托品，改用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚，并復合鎮(zhèn)靜藥物緩解患者的緊張焦慮。非病態(tài)竇房結綜合征患者出現心動過緩（＜50次／min），多見于嚴重肝病患者，系黃疸增高導致的迷走神經亢進，麻醉前需常規(guī)使用阿托品，劑量可增大至0.8～1 mg；對膽囊切除術等，術中可及時追加阿托品防止膽囊牽拉引起的膽心反射。

3.3 中樞神經系統(tǒng) 顱內壓增高、腦外傷、肝性腦病前期等患者對鎮(zhèn)靜藥物極為敏感，常規(guī)劑量易導致術后蘇醒延遲。因此，除術前伴躁動、譫妄、精神興奮或癲癇等情況外，應避免使用東莨菪堿等鎮(zhèn)靜催眠藥。急性顱腦損傷，顱內壓急劇增高時，患者出現血壓升高、心跳和脈搏緩慢、呼吸節(jié)律紊亂及體溫升高等各項生命體征發(fā)生變化（庫欣反應）時，不要盲目使用阿托品，應及時緩解顱內高壓。頸動脈內膜剝脫術中可能出現迷走反射亢進（頸動脈竇反射），術前可預防性使用抗膽堿能藥物，術中需密切關注心率。

3.4 內分泌系統(tǒng) 甲亢患者術前若未能有效控制基礎代謝率和心率，需使用較大劑量鎮(zhèn)靜藥物，應避免使用阿托品，可改用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚。

3.5 眼部疾病 眼部手術，尤其是小兒斜視矯正術，術中可能出現反射性心動過緩，甚至心臟停搏（眼心反射），術前需常規(guī)使用阿托品預防，可增量至0.5～2 mg（小兒／成人）。窄角性青光眼在未用縮瞳藥物之前，絕對禁止使用阿托品，因后者可收縮睫狀肌使眼內壓進一步升高。

3.6 自主神經活動 某些麻醉操作和手術操作可誘發(fā)自主神經系統(tǒng)異常活動，如麻醉喉鏡置入、氣管內插管、氣管內吸引、手術支撐喉鏡暴露聲門、人工流產手術擴張宮頸及內痔切除術擴張肛門等操作可引起迷走神經反射活躍，甚至心臟驟停，宜選用足量抗膽堿能藥物預防；椎管內麻醉抑制交感神經，過高的麻醉平面抑制心臟加速神經，迷走神經相對亢進，宜選適量抗膽堿能藥物平衡。

3.7 其他 乙醚、氯胺酮、羥丁酸鈉易致呼吸道分泌物劇增、小兒腺體分泌旺盛、一些口咽部手術等應常規(guī)應用抗膽堿能藥物。肌松藥泮庫溴銨易引起心動過速，宜選用東莨菪堿或鹽酸戊乙奎醚；琥珀膽堿易引起心動過緩，宜選用阿托品。

4 抗膽堿能藥物的用法用量及注意事項

4.1 抗膽堿能藥物的用法用量和不良反應 抗膽堿能藥物一般在麻醉誘導前15～30 min使用，具體用量詳見表2［24］。

表2 抗膽堿能藥物的用法用量、藥物代謝和不良反應

4.2 抗膽堿能藥物使用的注意事項

4.2.1 阿托品 （1）不能耐受其他顛茄生物堿者，亦不耐受阿托品。（2）老年男性患者用藥需警惕發(fā)生排尿困難，便秘等不良反應。（3）慎用于：嚴重心臟病、腦損害、嚴重高血壓、甲狀腺功能亢進、反流性食管炎及潰瘍性結腸炎、隱匿性青光眼等疾病，以及孕婦、哺乳期婦女。（4）禁用于：高熱、青光眼和前列腺肥大患者。（5）藥物配伍禁忌：盡量減少與含鎂或鈣的制酸藥、碳酸酐酶抑制藥、碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽、金剛烷胺、吩噻嗪類藥、其他抗膽堿藥、撲米酮、普魯卡因胺、三環(huán)類抗抑郁藥等藥物配伍，因可使阿托品作用時間延長和毒副反應增加。

4.2.2 東莨菪堿 （1）禁用于：嚴重心臟病、青光眼、前列腺肥大、胃腸道狹窄或梗阻、胃食管反流疾病、潰瘍性結腸炎。（2）慎用于：急性心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、高血壓急癥、高熱或甲狀腺功能亢進引起的嚴重心動過速、肝腎功能不全，以及嬰幼兒、老人、孕婦和哺乳期患者。（3）藥物過量可用巴比妥或水合氯醛解救，或用擬膽堿藥如新斯的明等對抗。（4）藥物相互作用：不能與抗抑郁、治療精神病和帕金森病的藥物合用。

4.2.3格隆溴銨 （1）慎用于：尿潴留、不穩(wěn)定性缺血性心肌病、左心室衰竭、既往心肌梗死病史、心律失常、QT延長綜合癥等患者。（2）禁用于：對本品過敏、幽門梗阻、青光眼或前列腺肥大的患者。（3）藥物相互作用：不應與其他長效M型受體拮抗劑合用；西米替丁可延長格隆溴銨的腎臟代謝，合用時需慎重。

4.2.4 鹽酸戊乙奎醚 （1）藥物的協同作用：與其他抗膽堿能藥物伍用時有協同作用，應酌情減量。（2）老年患者中樞膽堿能受體數量及功能都下降，應酌情減量。（3）前列腺肥大、高熱、孕婦及哺乳期婦女慎用。（4）對于嚴重肺部感染伴痰少、痰黏稠、有痰難咳出者，需慎用。（5）本品對心率無明顯影響，若心率不低于正常值，則無需伍用阿托品。（6）藥物消除半衰期較長，單次劑量不宜過大，用藥間隔時間不宜過短。（7）青光眼患者禁用。