沈麗賢 李 學(xué) 陳樂(lè)歡 王曉玲 焦亞龍 張亞芹

河北中醫(yī)肝病醫(yī)院內(nèi)二科 (河北 石家莊 050800)

1 病例介紹

患者女，12歲，主因間斷腹脹、鼻衄、發(fā)熱2年，加重1個(gè)月于2020年2月1日入院。2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹，反復(fù)發(fā)熱，體溫最高39.8℃，于河北省兒童醫(yī)院行骨髓穿刺術(shù)示“三系增生骨髓象”；肝臟穿刺活檢病理結(jié)果示“肝臟纖維增生性病變”，同時(shí)中日友好醫(yī)院病理回報(bào)肝穿刺病理切片“EB病毒性肝炎，伴輕度肝脂變”。EB病毒四聯(lián)檢：“EB病毒IgG/VCA陽(yáng)性；EB病毒IgG/NA1陽(yáng)性”?；蚍治鰣?bào)告：“未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的明確致病性突變”，初步診斷為EB病毒性肝炎、肝功能異常、肝纖維化。予“還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷”等保肝降酶治療后出院，此后肝功能轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)異常，多次復(fù)查EB病毒定量結(jié)果均為陽(yáng)性，反復(fù)發(fā)熱。入院前1個(gè)月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹、鼻衄癥狀，伴尿黃再次就診于我院。自發(fā)病以來(lái)納差，睡眠差，小便短赤，大便調(diào)，無(wú)嘔血、便血，無(wú)皮膚瘙癢，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛及意識(shí)障礙等。否認(rèn)其他慢性疾病病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷及輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。

入院查體：T 37.6℃，P 110次/min，R 18次/min，BP 98/58mmHg。神清語(yǔ)利，精神欠佳。身材矮小，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，發(fā)育遲緩，結(jié)膜稍蒼白，鞏膜中度黃染，全身皮膚粘膜中度黃染，無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑及出血點(diǎn)，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，周身淺表未觸及腫大淋巴結(jié)。心肺檢查無(wú)明顯異常。腹部高度膨隆，腹壁靜脈曲張，肝肋下12cm，劍突下14cm，質(zhì)如觸額，脾肋下20cm，質(zhì)韌，肝脾區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音正常?！鞍褪险鳌薄ⅰ安际险鳌标幮?，撲翼樣震顫及踝震攣未引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 2.66×109/L，RBC 3.09×1012/L ，HGB 68g/L，PLT 37×109/L，NEUT%37.90%；血糖 5.11mmol/L；PCT 1.14ng/mL，CRP 10.10mg/L；肝功能：ALT 85.90U/L，AST 218.30U/L，TBIL 99.80μmol/L，DBIL 68.30μmol/L，IBIL 31.50μmol/L，ALB 14.10g/L，GLB 41.40g/L，A/G 0.34，ALP 256.40U/L，GGT 238.60U/L，PALB 52.00mg/L，TBA 113.40μmol/L；血脂八項(xiàng)：CHO 2.63mmol/L，TG 6.06mmol/L，HDLC 0.10mmol/L，LDLC 1.50mmol/L，VLDL 1.21mmol/L；免疫五項(xiàng)：IgG 23.40g/L，IgA 5.89，IgM 0.39g/L，C3 0.54g/L，C4 0.26g/L；肝纖四項(xiàng)：LN 75.98ng/mL，HA 998.54ng/mL，PIIINP 18.55ng/mL，C-IV 652.41ng/mL；腫瘤四項(xiàng)：AFP 1.47ng/mL，CA19-9 120.65U/mL，CEA 2.25ng/mL，F(xiàn)ERR 485.59ng/mL；甲肝抗體(-)；戊肝IgG(-)戊肝IgM(-)；巨細(xì)胞病毒抗體IgG(+)，巨細(xì)胞病毒抗體IgM(-)；乙肝五項(xiàng)：HBsAg(-)，HBsAb(+)，HBeAg(-)HBeAb(-)，HBcAb(-)；丙肝抗體(-)；HIV(-)；TP(-)；血凝四項(xiàng)PT 16.1s，PTA 66.3%；腎功能：BUN 4.22mmol/L，CRE 61.5μmol/L，UA 394μmol/L；電解質(zhì)：K 2.75mmol/L，Na 124.91mmol/L，Cl 86.27mmol/L，Ca 2.04mmol/L，CO227.58mmol/L；血清鐵蛋白≥500mg/L，腹部彩超示：(1)肝硬化？脂肪肝？門靜脈增寬；(2)膽囊水腫；(3)脾大，脾靜脈增寬；(4)腹水(+)。肝臟超聲影像和瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)報(bào)告單：肝臟硬度(KPA)17.3，脂肪衰減(db/m)183。胸部CT：(1)右肺上葉炎癥；(2)肝臟明顯增大，密度減低。肝臟穿刺病理診斷(河北省兒童醫(yī)院2018年5月14日)：肝臟纖維增生性病變，考慮與病毒感染相關(guān)。肝臟穿刺病理診斷(北京中日友好醫(yī)院2018年5月22日)：EB病毒性肝炎，伴輕度肝脂變。肝臟穿刺病理診斷(解放軍第302醫(yī)院2018年8月27日)：重疊非嗜肝病毒性肝炎(不排除EB病毒感染等)。初步診斷：中醫(yī)診斷為臌脹、肝郁脾虛型；西醫(yī)診斷為EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，慢性活動(dòng)性肝炎，腹水，胸腔積液。

入院后予以感染病和肝病護(hù)理常規(guī)，中醫(yī)治則以疏肝健脾，行氣活血為主，西醫(yī)給予異甘草酸鎂注射液靜點(diǎn)改善肝功能；人血白蛋白靜點(diǎn)糾正低蛋白血癥；濃氯化鈉組液靜點(diǎn)糾正低鈉低氯血癥，熊去氧膽酸250mg口服，每日一次，呋塞米注射液、螺內(nèi)酯片利尿，咖啡酸片提升白細(xì)胞、血小板。2月6日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.54×109/L，RBC 2.48×1012/L，HGB 57g/L，PLT 48×109/L，NEUT%39.30%；電解質(zhì)：K 4.28mmol/L，Na 127.31mmol/L，Cl 92.20mmol/L，Ca 2.35mmol/L，CO223.35mmol/L；抗體四項(xiàng)：抗核抗體(ANA)＜1:80；抗線粒體抗體(AMA)陰性；抗平滑肌抗體(ASMA)陰性；抗腎小球基底膜抗體(GBM)陰性；銅藍(lán)蛋白17.5mg/dL；血清銅746.3μg/L；腎功能：BUN 2.46mmol/L，CRE 132.40μmol/L，UA 272.00μmol/L。較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)給予保肝、改善肝功能等對(duì)癥治療。2月9日復(fù)查肝功能：ALT 65.30U/L，AST 172.00U/L，TBIL 146.70μmol/L，DBIL 103.30μmol/L，IBIL 43.4μmol/L，ALB 23.3g/L，GLB 34.00g/L，A/G 0.69，ALP 174.60U/L，GGT 184.10U/L，PALB 63.00mg/L，TBA 137.70μmol/L。復(fù)查結(jié)果較前明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)給予保肝、改善肝功能等對(duì)癥治療?；颊呒覍僖蟪鲈?，未進(jìn)一步治療。出院后隨訪患者1個(gè)月后病情惡化，死于多臟器功能衰竭。

2 討 論

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)屬于皰疹病毒γ亞科，是一種DNA病毒，廣泛分布，人群一般普遍易感，具有在體內(nèi)、外專一地感染人類及某些靈長(zhǎng)類B細(xì)胞的生物學(xué)特性[1-2]。我國(guó)約90%的成人個(gè)體為病毒攜帶者，多為嬰幼兒及兒童時(shí)期感染。EB病毒的潛伏感染普遍存在，可長(zhǎng)期潛伏體內(nèi)，若免疫力正常，一般不會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。人是EBV感染的宿主，主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染，所以對(duì)嬰幼兒來(lái)說(shuō)，養(yǎng)成手衛(wèi)生和飲食衛(wèi)生良好習(xí)慣是至關(guān)重要的，血液傳播途徑如不潔注射等也是應(yīng)該極力避免的[3-4]。

國(guó)外報(bào)道，成人約90%以上血清EBV抗體陽(yáng)性，我國(guó)3～5歲兒童的EBV抗體陽(yáng)性率亦達(dá)90%以上。在急性EBV感染后，35%～50%的患者表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)，屬急性或亞急性發(fā)病的淋巴增殖性疾病，病程多呈自限性，預(yù)后良好。但在極少數(shù)情況下，EBV感染的癥狀會(huì)反復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)數(shù)月以上，發(fā)生EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(EBV-associated hemophagocytic syndrome，EBV-AHS)，是一種危及生命的高炎性反應(yīng)綜合征，CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞感染EBV后，功能發(fā)生改變，變成大顆粒淋巴細(xì)胞(LGLs)，異常增生并分泌大量細(xì)胞因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，廣泛損傷組織，嚴(yán)重威脅患者正常生理功能，5年生存率僅22%，該病臨床可呈暴發(fā)性經(jīng)過(guò)，預(yù)后兇險(xiǎn)，死亡率高[5-7]。回顧分析本例患兒家庭條件和衛(wèi)生條件差，本病初期也沒(méi)有得到及時(shí)有效的抗病毒治療，以致于遷延日久，變成慢性而后加重直至死亡。

EBV-AHS以持續(xù)性發(fā)熱，肝脾大，全血細(xì)胞減少，臟器功能損害甚至衰竭為其臨床特點(diǎn)。EB病毒是兒童噬血細(xì)胞綜合征常見病因，具體發(fā)病機(jī)制尚未完全得到闡述[8-10]。目前認(rèn)為可能與SH2D1A基因突變和EB病毒潛在膜蛋白1有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制有以下幾個(gè)方面：(1)NK細(xì)胞活性減低或缺失。NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識(shí)別并殺傷靶細(xì)胞。EBV-AHS患兒體內(nèi)EB病毒載量高，NK細(xì)胞活性低甚至缺乏；而IM患兒體內(nèi)EB病毒載量低，NK細(xì)胞活性較高，因此推測(cè)，在EB病毒感染早期NK細(xì)胞可起到保護(hù)作用，有效阻止IM進(jìn)展到EBV-AHS。(2)EB病毒感染載量的動(dòng)態(tài)變化。在IM發(fā)展階段，EBV載量相對(duì)較低，其主要感染B淋巴細(xì)胞；而隨著EBV載量的增加，發(fā)展至EBV-AHS階段時(shí)，EBV可直接感染T/NK淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫功能缺陷，EBV清除障礙，體內(nèi)EBV載量進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，EBV持續(xù)性感染[11-12]。(3)炎性因子風(fēng)暴。在EBV-AHS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，有多種細(xì)胞炎性因子的參與，包括IL-12、IL-18、TNF-α等，其中IL-12刺激NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，使兩者增殖并分泌TNF-α；IL-18與IL-12均可促進(jìn)T細(xì)胞活化及干擾素生成分泌。同時(shí)異常增殖活化的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致多系統(tǒng)炎性反應(yīng)損傷機(jī)體組織，促進(jìn)ASH的發(fā)生與發(fā)展[13-14]。(4)遺傳因素。研究表明，亞裔人群EBV-ASH和慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV)的發(fā)生率高于西方人群，這種差異的產(chǎn)生可能與穿孔素(perforin)基因突變有關(guān)。穿孔素由T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌，基因突變后可導(dǎo)致細(xì)胞毒介導(dǎo)的殺傷作用及免疫系統(tǒng)清除能力減弱，高達(dá)60%家族性嗜血細(xì)胞綜合征(familial hemaphagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HLH)與穿孔素突變相關(guān)[15]。另有研究表明，SH2D1A基因突變導(dǎo)致表面信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白(SLAM associated protein，SAP)的功能缺陷，使患者感染EBV后不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，也可導(dǎo)致IM或EBV-AHS的發(fā)生[16-17]。

對(duì)于EB病毒感染者，最初主要給予阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鈉、干擾素等抗病毒藥物，其次為糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑?？傮w來(lái)說(shuō)，阿昔洛韋、更昔洛韋、膦甲酸鈉、干擾素這些藥物的抗病毒療效差，目前尚缺乏有效的抗病毒方法，激素雖能短暫控制癥狀，但停藥后仍反復(fù)。大多數(shù)HLH患者在確診時(shí)有嚴(yán)重全身癥狀，早期給予靜注免疫球蛋白或皮質(zhì)類固醇可在短期內(nèi)控制癥狀[18-20]。HLH的有效初始治療包括促細(xì)胞凋亡化療、靶向活化T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的免疫抑制劑。目前國(guó)內(nèi)普遍采取HLH-2004方案進(jìn)行治療，但療效報(bào)道不一，尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。安琪等[21]采用HLH-2004方案治療HLH患者40例，主要采用環(huán)孢素A、依托泊苷和地塞米松等免疫化學(xué)療法，結(jié)果總體生存率僅67.5%，病死率高達(dá)32.5%。鄭寶英等[22]采用HLH-2004方案治療18例EBV-AHS患者，結(jié)果僅存活10例，1例途中放棄治療，死亡7例，且治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能損傷、酶學(xué)改變和低蛋白血癥，總體療效欠佳。Liu等[23]應(yīng)用納武單抗(nivolumab)治療7例復(fù)發(fā)難治性，經(jīng)過(guò)平均16個(gè)月的隨訪，5例患者獲得完全臨床緩解，且血漿和細(xì)胞EBV-DNA完全清除。提示納武單抗有可能為單藥治療復(fù)發(fā)難治性EBV-AHS提供可能，但因?yàn)榧{入病例數(shù)較少，其價(jià)值有待進(jìn)一步通過(guò)大樣本研究予以證實(shí)。阿巴西普(abatacept)是一種免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，具有靶向T細(xì)胞治療作用，臨床上多應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，近年國(guó)外有將其應(yīng)用于EBV-AHS患者治療的個(gè)案報(bào)道[24-25]，治療轉(zhuǎn)歸也大相徑庭，2例患者中，1例治愈、1例死亡，可能與具體病情及個(gè)體差異有關(guān)，但也體現(xiàn)了學(xué)界在EBV-AHS治療上的探索與嘗試。

總之，EBV-AHS的治療目前多采取綜合治療，以化療為基礎(chǔ)，聯(lián)合單克隆抗體治療及異基因造血干細(xì)胞移植，以及近年興起的免疫治療方法等，輔以對(duì)癥支持治療。