劉 靜，汪維云

(安徽農(nóng)業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，安徽 合肥 230036)

藥理學(xué)(Pharmacology)是研究藥物與機(jī)體間相互作用規(guī)律及其藥物作用機(jī)制的一門科學(xué)，是醫(yī)藥院校重要的基礎(chǔ)學(xué)科，在指導(dǎo)臨床合理用藥和新藥研發(fā)中發(fā)揮重要作用。基因組學(xué)(Genomics)是跟隨上世紀(jì)90年代“人類基因組計(jì)劃”發(fā)展而來的生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿學(xué)科。隨著科學(xué)理論和技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，基因組學(xué)衍生出一系列的研究分支，例如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等。藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)則是在藥理學(xué)和基因組學(xué)不斷發(fā)展的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的一門新興交叉學(xué)科，主要任務(wù)是研究基因組學(xué)在藥物使用和研發(fā)過程中所發(fā)揮的作用。藥物基因組學(xué)綜合運(yùn)用多個(gè)學(xué)科的理論和方法，對(duì)藥物使用和研發(fā)過程中伴隨產(chǎn)生的大量基因組信息進(jìn)行整理和分析，為合理藥物設(shè)計(jì)和個(gè)性化給藥提供理論基礎(chǔ)。因此未來它在推動(dòng)生物科學(xué)發(fā)展和服務(wù)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”方面將具有不可估量的作用。但目前大多數(shù)生物制藥專業(yè)本科生的培養(yǎng)方案中沒有“藥物基因組學(xué)”的課程。本文就生物制藥專業(yè)本科生開設(shè)“藥物基因組學(xué)”課程的必要性進(jìn)行初步探討。

一、“藥物基因組學(xué)”課程的主要內(nèi)容

目前，國(guó)內(nèi)出版的“藥物基因組學(xué)”相關(guān)的書籍，大概統(tǒng)計(jì)有6套，分別為：2006年人民衛(wèi)生出版社出版發(fā)行的《藥物基因組學(xué)》、2008年化學(xué)工業(yè)出版社出版發(fā)行的《臨床藥物基因組學(xué)》、2010年科學(xué)出版社出版發(fā)行的《心血管系統(tǒng)疾病和藥物基因組學(xué)》、2013年浙江大學(xué)出版社出版發(fā)行的《藥物基因組學(xué)：在患者醫(yī)療中的應(yīng)用》、2016年人民衛(wèi)生出版社出版發(fā)行的《藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療用藥決策》和2018年科學(xué)出版社出版發(fā)行的《藥物基因組學(xué)理論與應(yīng)用》。和其他學(xué)科相比，“藥物基因組學(xué)”的專業(yè)書籍?dāng)?shù)量太少。通過反復(fù)探討篇章安排和編寫內(nèi)容，前5套書籍在章節(jié)和內(nèi)容的布局上并不完善，而2018年科學(xué)出版社出版的《藥物基因組學(xué)理論與應(yīng)用》這本書的篇章安排和編寫內(nèi)容在廣泛性和難易程度上，主要以藥學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)本科生的接受程度作為依據(jù)，因此我們認(rèn)為這本書更加適合用作本科生教學(xué)的教材[1-2]。

《藥物基因組學(xué)理論與應(yīng)用》整體篇章安排中，全書分為藥物基因組學(xué)的理論和藥物基因組學(xué)與臨床應(yīng)用兩篇共12章。第一篇是“總論—藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)理論與技術(shù)”，在講解基因組學(xué)相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，全面闡述了藥物基因組學(xué)的核心理論(具體包括第一章概論、第二章基因組多態(tài)性遺傳學(xué)基礎(chǔ)及多態(tài)性標(biāo)記、第三章藥物基因組學(xué)基本研究方法、第四章藥物代謝酶及其遺傳變異、第五章藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其遺傳變異、第六章藥物作用靶點(diǎn)及其遺傳變異)。第二篇是“各論—疾病藥物基因組學(xué)及應(yīng)用”，重點(diǎn)介紹藥物基因組學(xué)在臨床主要疾病中的應(yīng)用，主要疾病包括心血管疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、中樞系統(tǒng)疾病，每章內(nèi)容包括藥物基因組學(xué)在疾病病因和疾病治療兩個(gè)方面的應(yīng)用(具體包括第七章心血管系統(tǒng)疾病的藥物基因組學(xué)、第八章腫瘤的藥物基因組學(xué)、第九章自身免疫性疾病與器官移植的藥物基因組學(xué)、第十章II型糖尿病的藥物基因組學(xué)、第十一章中樞神經(jīng)疾病的藥物基因組學(xué)、第十二章藥物基因組學(xué)與藥物研發(fā))。

由于“藥物基因組學(xué)”是一門新型交叉學(xué)科，是后基因組計(jì)劃中發(fā)展速度最快的一門學(xué)科。該門學(xué)科包含的具體內(nèi)容也將隨著生命科學(xué)的發(fā)展不斷地?cái)U(kuò)充與更新。

二、生物制藥專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)“藥物基因組學(xué)”的必要性

進(jìn)入21世紀(jì)以來，隨著生物制藥技術(shù)在制藥業(yè)和醫(yī)療業(yè)的大踏步發(fā)展，目前世界各國(guó)都把生物制藥確定為科技發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)和新興產(chǎn)業(yè)，因此生物制藥專業(yè)必定成為未來最具前景的專業(yè)之一。目前國(guó)內(nèi)已有80所以上高校開設(shè)了生物制藥的本科專業(yè)，其中包括985大學(xué)4所：華中科技大學(xué)、華南理工大學(xué)、吉林大學(xué)和武漢大學(xué)。生物制藥專業(yè)的主要課程來源于生物學(xué)和藥學(xué)這兩大主干學(xué)科，具體包括有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、藥用植物學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、化工原理、生物制藥設(shè)備、發(fā)酵工程原理、生物制藥工藝學(xué)、生物技術(shù)制藥、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、生物藥物分析等。專業(yè)特色在于將生物學(xué)基礎(chǔ)理論與制藥技術(shù)相結(jié)合，在完成相關(guān)基礎(chǔ)課程的前提下，側(cè)重生物藥物生產(chǎn)工藝及產(chǎn)業(yè)化技術(shù)的開發(fā)，培養(yǎng)具備扎實(shí)的生物學(xué)和藥學(xué)基礎(chǔ)理論、基本知識(shí)，熟練掌握現(xiàn)代生物技術(shù)和制藥技術(shù)的基本操作技能，了解生物技術(shù)制藥企業(yè)生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)的流程，能夠勝任現(xiàn)代生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室和生物技術(shù)制藥企業(yè)崗位基本要求，從事生物藥物研制、生產(chǎn)與工藝設(shè)計(jì)、技術(shù)創(chuàng)新、質(zhì)量控制和生產(chǎn)管理以及從事生物醫(yī)藥所涉及的保鍵品、醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)與應(yīng)用的復(fù)合型人才。

然而，經(jīng)過調(diào)查上述高校生物制藥專業(yè)的專業(yè)培養(yǎng)方案后，我們發(fā)現(xiàn)目前這些高校生物制藥專業(yè)的課程設(shè)置中絕大多數(shù)沒有藥物基因組學(xué)的相關(guān)課程，而只有為數(shù)不多的藥學(xué)專業(yè)開設(shè)了藥物基因組學(xué)課程，例如哈爾濱醫(yī)科大學(xué)和第四軍醫(yī)大學(xué)等[3-5]。

一般說來，生物制藥專業(yè)的學(xué)生畢業(yè)后會(huì)進(jìn)入制藥和醫(yī)療相關(guān)的企業(yè)和醫(yī)院等單位參加工作，或者考研進(jìn)入高等院校生物制藥等相關(guān)專業(yè)繼續(xù)深造。如果從就業(yè)方向考慮，我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)本科階段開設(shè)藥物基因組學(xué)的課程是十分必要的[6-7]，例如，在對(duì)糖皮質(zhì)激素治療哮喘的藥物基因組學(xué)研究中，首先通過無假設(shè)的全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWAS)對(duì)數(shù)百萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism, SNP)進(jìn)行基因分型，以確定某些特定基因與哮喘病的關(guān)系強(qiáng)度；其次利用候選基因研究法，探討已知與目標(biāo)基因內(nèi)的遺傳變異與哮喘病基因型之間的關(guān)系；最后結(jié)合高通量的分子譜分析特征與遺傳變異的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，重復(fù)驗(yàn)證某基因位點(diǎn)對(duì)糖皮質(zhì)激素藥物療效的影響。通過這樣的藥物基因組學(xué)分析得出的大數(shù)據(jù)，可與給藥的藥物代謝、治療效果以及不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，分析出更加有效的臨床給藥方案。如果從繼續(xù)求學(xué)的角度考慮，我們發(fā)現(xiàn)本科階段開設(shè)藥物基因組學(xué)的課程同樣十分必要，一方面，通過本科階段對(duì)藥物基因組學(xué)課程的學(xué)習(xí)，能夠激發(fā)學(xué)生對(duì)于科學(xué)與應(yīng)用的興趣，從而助力他們考研成功；另一方面，研究生階段的學(xué)習(xí)是更加專業(yè)領(lǐng)域的學(xué)習(xí)，而開展科學(xué)研究的前提是必須具備相應(yīng)的理論基礎(chǔ)知識(shí)。藥物基因組學(xué)課程融合了藥理學(xué)、遺傳學(xué)和基因組的專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)，能夠?yàn)檫M(jìn)入藥學(xué)和生物學(xué)相關(guān)研究生專業(yè)的研究生提供開展科學(xué)研究的基礎(chǔ)和理論知識(shí)儲(chǔ)備。

隨著基因組時(shí)代的來臨，新藥研發(fā)、臨床用藥和疾病預(yù)防等過程會(huì)越來越重視藥物基因組學(xué)提供的信息和分析數(shù)據(jù)。因此，生物和藥學(xué)類高等教育院校將“藥物基因組學(xué)”這樣前沿創(chuàng)新的科學(xué)知識(shí)作為課程傳授給學(xué)生是十分有益和必須的。在這樣的背景下，生物制藥專業(yè)開設(shè)“藥物基因組學(xué)”課程，即能夠讓學(xué)生加強(qiáng)鞏固在分子水平對(duì)藥學(xué)課程的理解，又能夠及時(shí)把握生物學(xué)的前沿進(jìn)展，開闊眼界，為創(chuàng)新型人才培養(yǎng)奠定基礎(chǔ)。

三、“藥物基因組學(xué)”課堂教學(xué)的設(shè)想

以安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)生物制藥專業(yè)為例，2017年培養(yǎng)方案中已經(jīng)開設(shè)的專業(yè)選修課有：生物制藥工藝學(xué)、生物技術(shù)制藥、生物藥物分析、中藥藥理學(xué)、工程制圖、蛋白質(zhì)與酶工程、天然藥物化學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥炮制學(xué)、藥事管理學(xué)新藥研究與開發(fā)專題講座、生物信息學(xué)、免疫學(xué)和醫(yī)藥市場(chǎng)營(yíng)銷等相關(guān)課程。因此我們認(rèn)為生物制藥專業(yè)本科生可以將“藥物基因組學(xué)”課程作為專業(yè)選修課進(jìn)行選修，課時(shí)和學(xué)分可安排為24個(gè)課時(shí)和1.5個(gè)學(xué)分，教學(xué)形式以多媒體授課為主，課程考核方式為閉卷筆試。

“藥物基因組學(xué)”課程開設(shè)前，需要明確該課程在教學(xué)上難點(diǎn)以及采取的對(duì)應(yīng)策略[8-9]。藥物基因組學(xué)是一門專業(yè)性很強(qiáng)的交叉課程，需要學(xué)生在學(xué)習(xí)前已經(jīng)同時(shí)具備藥理學(xué)和基因組學(xué)課程的專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)，內(nèi)容稍顯枯燥和深?yuàn)W。特別是針對(duì)第四章藥物代謝酶及其遺傳變異、第五章藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其遺傳變異和第六章藥物作用靶點(diǎn)及其遺傳變異的章節(jié)內(nèi)容，更是要求學(xué)生已經(jīng)掌握藥理學(xué)、遺傳學(xué)和基因組的基礎(chǔ)知識(shí)。例如，在講解第三章藥物基因組學(xué)的基本研究方法，如果直接介紹單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)的檢測(cè)技術(shù)主要有核酸擴(kuò)增技術(shù)、基于核酸雜交的SNP檢測(cè)技術(shù)和新一代核酸測(cè)序技術(shù)等，這樣的講解方法會(huì)使學(xué)生聽起來深?yuàn)W且枯燥，難以記憶深刻。如果能夠在每個(gè)技術(shù)介紹時(shí)以一個(gè)生動(dòng)的例子來引入概念，什么項(xiàng)目采用什么技術(shù)盡心檢測(cè)，這樣激起學(xué)生的興趣，并且?guī)椭由罡拍畹睦斫?，才能?shí)現(xiàn)較好的教學(xué)效果，而教學(xué)重點(diǎn)也從講授技術(shù)本身轉(zhuǎn)變?yōu)橐詥栴}為導(dǎo)向的技術(shù)應(yīng)用。例如，在講解第四章中藥物代謝酶的概念時(shí)，如果僅僅告訴學(xué)生“藥物代謝過程由一系列酶促反應(yīng)來完成，參與的酶有兩大類：微粒體酶和非微粒體酶”，是不足以達(dá)到教學(xué)效果，學(xué)生需要先明確什么是藥物代謝(drug metabolism)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)等相關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)，如果這些基礎(chǔ)知識(shí)掌握不牢固，理解藥物代謝酶的內(nèi)容就頗顯困難。

在實(shí)際課程教學(xué)過程中，我們認(rèn)為授課教師應(yīng)該做到以下幾點(diǎn)：第一，該課程作為一門前沿性進(jìn)展性課程，要求學(xué)生了解的內(nèi)容較多，授課教師必須明確突出各章的教學(xué)重點(diǎn)、難點(diǎn)和考核點(diǎn)，便于學(xué)生抓住教學(xué)內(nèi)容；第二，該課程內(nèi)容是典型的交叉性學(xué)科知識(shí)，需要將不同學(xué)科知識(shí)銜接起來，授課教師可靈活采用圖片、動(dòng)畫、視頻等方式，幫助學(xué)生對(duì)知識(shí)點(diǎn)的理解消化；第三，教學(xué)方法可采用啟發(fā)式和互動(dòng)式教學(xué)，授課教師一方面應(yīng)重視啟發(fā)學(xué)生對(duì)課程內(nèi)容的興趣，鼓勵(lì)學(xué)生提出問題和發(fā)表意見；另一方面授課教師還需重視學(xué)生對(duì)知識(shí)的理解和拓展，鼓勵(lì)學(xué)生積極收集和了解最新的前沿話題，組織討論與評(píng)價(jià)，讓學(xué)生在自由活躍的課堂氣氛中吸收消化各個(gè)知識(shí)點(diǎn)。

四、結(jié)語

“藥物基因組學(xué)”是藥學(xué)類和生物學(xué)類學(xué)科的前沿性代表，是基因組學(xué)衍生出來的最具應(yīng)用價(jià)值的學(xué)科之一，是實(shí)現(xiàn)未來“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“個(gè)性化給藥”的奠基石。因此，“藥物基因組學(xué)”課程的開設(shè)，是新時(shí)代生物制藥專業(yè)學(xué)生把握學(xué)科前沿和行業(yè)動(dòng)態(tài)的重要手段，亦是藥學(xué)和生物學(xué)高等教育院校培養(yǎng)專業(yè)型創(chuàng)新人才的重要途經(jīng)。講授好“藥物基因組學(xué)”課程，使學(xué)生得到切實(shí)的利益，取得良好的教學(xué)效果，是授課教師的責(zé)任所在，通過不斷跟蹤領(lǐng)域的最新進(jìn)展，補(bǔ)充和更新教學(xué)內(nèi)容，不斷革新教學(xué)手段和教學(xué)方法，最終把“藥物基因組學(xué)”課程真正建設(shè)成為一門啟發(fā)學(xué)生創(chuàng)新思維和開拓學(xué)生專業(yè)視野的選修課程。