倪晶 綜述 王真 審校

南京市江寧區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 211100

胃癌作為臨床常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人民的生命健康。2018年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示[1]，全球每年新發(fā)103 萬(wàn)例胃癌患者，死亡人數(shù)為78 萬(wàn)例，位于惡性腫瘤發(fā)病率的第6 位、死亡率的第3 位。而中國(guó)作為胃癌發(fā)病大國(guó)，每年新發(fā)病例約40.3 萬(wàn)例，居腫瘤發(fā)病率第2 位，死亡率第3 位[2]。由于缺乏早期篩查，以及早期癥狀并不典型，大多數(shù)胃癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已屬中晚期，喪失最佳手術(shù)機(jī)會(huì)；二線化療失敗后缺乏公認(rèn)的有效治療方案，5年生存率不到10%，因此給臨床治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。新生血管的生成在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[3-4]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作為其中最有效的血管生成因子之一，主要通過(guò)血管生長(zhǎng)因子受體VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[5-6]來(lái)發(fā)揮作用。其中VEGFR-2 主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，是VEGF 誘導(dǎo)血管生成作用的主要介質(zhì)[7-8]。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型、高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)發(fā)揮抗腫瘤作用。前期的Ⅱ期[9]、Ⅲ期[10]臨床實(shí)驗(yàn)充分證實(shí)了阿帕替尼對(duì)于進(jìn)展期或晚期胃癌有良好的生存獲益，因此，2014年獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)，用于晚期胃腺癌或胃食管交界腺癌的三線治療。本文將近年來(lái)阿帕替尼聯(lián)合用藥治療晚期胃癌的相關(guān)研究成果做一綜述。

1 阿帕替尼聯(lián)合化療

化療作為晚期胃癌的主要治療手段，發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)化療藥物如替吉奧、順鉑、氟尿嘧啶、伊利替康等，主要通過(guò)抑制核苷酸合成以及代謝、干擾微管蛋白、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。然而，由于化療藥物的毒副反應(yīng)以及耐藥性，使得臨床應(yīng)用受到一定的限制，因此聯(lián)合用藥顯得尤為重要。阿帕替尼聯(lián)合化療可增強(qiáng)化療藥物的敏感性，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量[12]。

1.1 阿帕替尼聯(lián)合替加氟 LI 等[13]將阿帕替尼聯(lián)合替加氟一線治療晚期胃癌。35 例口服阿帕替尼(500 mg/d)聯(lián)合替加氟(40～60 mg bid)，34 例單獨(dú)口服替加氟(40～60 mg bid)。研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組疾病進(jìn)展率顯著低于單藥組(6.5%vs32%)，客觀緩解率(29%vs9.7%)以及疾病控制率(93.5%vs67.7%)均優(yōu)于單藥組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，并且顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(8.1個(gè)月vs5個(gè)月)。然而聯(lián)合用藥組惡心、嘔吐、血紅蛋白下降率、蛋白尿、高血壓等不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)。提示聯(lián)合用藥雖然有更好的臨床獲益，然而隨著藥物的疊加、阿帕替尼劑量的增加，不良反應(yīng)也隨著上升，尤其對(duì)于胃腸道以及骨髓抑制方面，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的體能狀況、腫瘤分期，合理選擇藥物劑量。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧 LIU等[14]將阿帕替尼聯(lián)合S-1治療晚期胃癌，結(jié)果表明與單用S-1相比，聯(lián)合用藥能顯著提高患者的部分緩解率、總緩解率以及疾病控制率。然而，聯(lián)合用藥在完全緩解率、疾病穩(wěn)定率以及生活質(zhì)量方面并沒(méi)有顯著差異。聯(lián)合用藥的手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、血紅蛋白的發(fā)生率較單藥組明顯上升。表明阿帕替尼聯(lián)合S-1 療效顯著，但是應(yīng)當(dāng)慎用，充分考慮其不良反應(yīng)。另外，阿帕替尼一線治療一例71 歲的胃癌肝轉(zhuǎn)移(pT4NxM1)男性患者，患者單藥口服阿帕替尼17 個(gè)月后，核磁共振顯示肝臟病灶完全消失，此后調(diào)整為口服替吉奧，直至患者病情進(jìn)展。該患者總生存時(shí)間為34個(gè)月，相比胃癌肝轉(zhuǎn)移只有11個(gè)月中位生存時(shí)間，達(dá)到了一個(gè)比較理想的治療效果。本個(gè)案提示，聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼和S-1作為晚期胃癌的一線治療方案是可行的[15]。該實(shí)驗(yàn)中，因患者口服阿帕替尼后出現(xiàn)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，遂調(diào)整阿帕替尼劑量至750 mg。該研究同樣提示聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮不良反應(yīng)，根據(jù)患者的狀況及時(shí)調(diào)整阿帕替尼的劑量。

1.3 阿帕替尼聯(lián)合紫杉類(lèi) 在一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究中，將阿帕替尼聯(lián)合多西他賽對(duì)比單藥多西他賽治療三線或三線以上的晚期胃腺癌患者。該實(shí)驗(yàn)共納入65例患者，34例接受聯(lián)合用藥，31例接受單藥多西他賽。研究顯示單藥組和對(duì)照組的mPFS 和OS 分別為2.5個(gè)月和4個(gè)月、3.3個(gè)月和6個(gè)月。這表明晚期胃腺癌患者同時(shí)應(yīng)用阿帕替尼和多西他賽比單純應(yīng)用阿帕替尼有更好的臨床獲益[16]。

1.4 阿帕替尼與多藥聯(lián)合 NCT04208347 單臂Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，納入29 例局部進(jìn)展期胃癌患者，將S-1、奧沙利鉑和阿帕替尼(SOXA)三藥聯(lián)合進(jìn)行新輔助化療[17]。患者接受三個(gè)周期SOX方案，具體為：S-1(80～120 mg/d，第1～14天)、奧沙利鉑(130 mg/m2，第1天)，此后口服兩周期的阿帕替尼(500 mg/d，21 d為一個(gè)周期)，間隔3 周后手術(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，患者手術(shù)病理反應(yīng)率(pRR)為89.7%、客觀反應(yīng)率為79.3%、疾病控制率為96.6%、無(wú)緣切除率為96.6%、病理完全緩解率為13.8%。16例(55.2%)患者TNM分期下降。治療期間，10例(34.5%)患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上不良事件，未發(fā)生治療相關(guān)死亡，28例中12例(42.9%)出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。該研究結(jié)果表明，對(duì)于局部進(jìn)展期的胃癌患者，接受術(shù)前SOX方案聯(lián)合阿帕替尼可達(dá)到縮小腫瘤大小、降低病理分期、提高手術(shù)的根治性切除率。然而風(fēng)險(xiǎn)同樣存在，比如藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)以及增加了手術(shù)過(guò)程中的并發(fā)癥。目前靶向聯(lián)合化療的新輔助文獻(xiàn)報(bào)道尚少，仍然屬于探索階段，期待有更多的臨床報(bào)道。XU等[18]將阿帕替尼分別與紫杉醇(PTX)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合，以及三藥聯(lián)合作用于胃癌細(xì)胞株MGC803。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，阿帕替尼與PTX和5-Fu具有協(xié)同作用，能顯著增強(qiáng)兩藥的抗腫瘤活性。在體外，三藥聯(lián)合新輔助治療4 例晚期胃癌患者，觀察到阿帕替尼聯(lián)合化療耐受性良好，未觀察到術(shù)后出血事件或傷口愈合并發(fā)癥，未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥。本項(xiàng)研究表明，化療聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌安全有效，尤其是在轉(zhuǎn)化手術(shù)中，將不可切除的手術(shù)轉(zhuǎn)化為可切除手術(shù)，為治療晚期胃癌提供更多的臨床依據(jù)。

此 外，F(xiàn)ENG 等[19]將PTX、奧 沙 利 鉑(L-OHP)、5-FU分別與阿帕替尼相聯(lián)合，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了三藥均能夠抑制胃癌細(xì)胞株SGC-7901、BGC-823的增殖，尤其是與5-FU 聯(lián)合應(yīng)用效果最佳，明顯降低了細(xì)胞的侵襲和遷移能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，Western-Blot 實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合用藥使抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)明顯降低、促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加。在體內(nèi)，三藥聯(lián)合使雌性裸鼠BALB/c 瘤體受到明顯抑制，并且降低了微血管密度。實(shí)驗(yàn)表明，阿帕替尼與PTX 和5-FU 聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，而與L-OHP 聯(lián)合僅為相加作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2 蛋白、上調(diào)Bax 蛋白表達(dá)相關(guān)。

此外，有臨床報(bào)道1 例胃癌腦轉(zhuǎn)移患者采用阿帕替尼聯(lián)合持續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持治療，使患者生存期延長(zhǎng)至2年[20]。這表明阿帕替尼結(jié)合持續(xù)營(yíng)養(yǎng)支持治療可能是治療晚期胃癌的一種趨勢(shì)?；诖藗€(gè)案報(bào)道，期待在今后的臨床實(shí)踐中得到進(jìn)一步證實(shí)。

2 阿帕替尼聯(lián)合中藥

中醫(yī)藥作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在臨床治療疾病中發(fā)揮了顯著作用，中藥治療腫瘤往往表現(xiàn)為減毒增效、提高免疫力、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

2.1 阿帕替尼聯(lián)合調(diào)胃和血湯 丁美錢(qián)等[21]選取50 例晚期胃癌患者，25 例作為治療組(調(diào)胃和血湯聯(lián)合阿帕替尼)，另外25 例為對(duì)照組(口服阿帕替尼)，治療周期均為2個(gè)月。結(jié)果證實(shí)聯(lián)合用藥組和對(duì)照組的疾病控制率分別80%和60%，治療后KPS評(píng)分分別為(78.40±6.88)分和(68.40±10.28)分，兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療組的1級(jí)以上手足皮膚損害、高血壓、蛋白尿發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。該研究表明，聯(lián)合用藥可以減輕阿帕替尼的近期毒副反應(yīng)，并能夠提高近期療效。

2.2 阿帕替尼聯(lián)合四君子湯加減 王菲等[22]將四君子湯聯(lián)合阿帕替尼治療30 例晚期胃癌脾胃氣虛患者，與30例單獨(dú)服用阿帕替尼組作為對(duì)照。28 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。結(jié)果表明，治療組客觀緩解率和疾病控制率分別為56.67%、93.33%，優(yōu)于對(duì)照組的30.00%、66.67%。兩組患者KPS 評(píng)分、CEA、CA199、CA724 水平治療后均較治療前明顯下降。對(duì)照組CD4+、CD4+/CD8+水平治療后較治療前升高；治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，且治療組CD3+、CD4+水平升高幅度優(yōu)于對(duì)照組，治療組不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組。該研究表明，聯(lián)合用藥對(duì)于老年晚期胃癌脾胃氣虛證患者效果優(yōu)于單用阿帕替尼，可有效降低CEA、CA199、CA724，提高免疫功能，且不良反應(yīng)低。

2.3 阿帕替尼聯(lián)合參一膠囊 張小三等[23]將參一膠囊聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌，61例對(duì)照組患者口服甲磺酸阿帕替尼(850 mg，1 次/d)；62 例治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服參一膠囊(20 mg，2 次/d)。兩組經(jīng)過(guò)8 周治療后，對(duì)照組客觀緩解率和疾病控制率分別為44.26%和68.85%，均顯著低于治療組的67.74%和88.71%。治療后，治療患者血清VEGF、CA72-4 和CEA 水平較對(duì)照組顯著降低，治療后治療組患者KPS 和ECOG 評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組。治療期間，治療組患者的藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。結(jié)論表明參一膠囊聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌療效顯著、安全性高，同時(shí)能夠顯著改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平和生活質(zhì)量。

2.4 阿帕替尼聯(lián)合其他中藥 林友燕等[24]將藥蠟治療阿帕替尼所致的手足皮膚綜合征，中藥蠟液配方為紫草90 g、玄參15 g、牡丹皮15 g、雞血藤15 g、虎杖15 g 等，外涂覆蓋保暖，治療時(shí)間每次30 min，3 周為一個(gè)療程。結(jié)果證實(shí)了中藥蠟液外敷后手足綜合征療效明確，且操作方法簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，因此值得臨床應(yīng)用。此外，張瀟瀟等[25]報(bào)道了1 例用紫草膏治療阿帕替尼所致手足綜合征，療效顯著，筆者期待后續(xù)大樣本的臨床報(bào)道。

3 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療

近年來(lái)，免疫治療成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，由于免疫檢查點(diǎn)的異常激活，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。PD-1/PD-L1 作為其中關(guān)鍵的檢查點(diǎn)，其過(guò)度激活對(duì)于腫瘤的發(fā)展尤其重要，因此，PD/PD-1 通路的阻滯劑成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[26]。XU等[27]開(kāi)展的抗PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌、或者晚期肝細(xì)胞癌、食管-胃交界癌的開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)，選擇15例Ⅰa、38例Ⅰb患者，口服不同劑量的阿帕替尼。在Ⅰa期，患者每?jī)芍芙邮躍HR-1210200 mg，并且每天接受125～500 mg阿帕替尼，直到出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。在Ⅰb期，患者口服Ⅰa期推薦的阿帕替尼最佳劑量和SHR-1210。39例可評(píng)價(jià)患者的客觀有效率為30.8% (95%CI：17.0%～47.6%)。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了聯(lián)合用藥時(shí)，阿帕替尼的最佳劑量為250 mg，且聯(lián)合用藥在藥物毒性方面是安全可控的。

4 阿帕替尼聯(lián)合人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)抑制劑

曲妥珠單抗是抗HER-2單克隆抗體，已批準(zhǔn)用于治療HER-2 陽(yáng)性的胃癌患者[28]。而阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗能夠同時(shí)發(fā)揮抗血管生成以及抑制表皮生長(zhǎng)的作用。何曼云等[29]將阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗作用于胃癌細(xì)胞株NCI-N87，結(jié)果表明兩藥均能夠抑制NCI-N87細(xì)胞增殖，呈濃度以及時(shí)間依賴(lài)性，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同作用。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示聯(lián)合組NCI-N87胃癌細(xì)胞凋亡較單藥組明顯升高，其中空白對(duì)照組、阿帕替尼組、曲妥珠單抗組及兩藥聯(lián)合組的凋亡率分別為(3.0±1.28)%、(5.8±1.63)%、(8.0±3.92)%和(21.6±6.85)%。并且聯(lián)合用藥時(shí)，HER-2 蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，并且Bcl-2 蛋白表達(dá)、Bcl-2/Bax 比值也明顯降低。其作用機(jī)制可能為通過(guò)下調(diào)HER-2 蛋白及調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax 的表達(dá)，協(xié)同抑制NCI-N87細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，郭東棟等[30]選取70例胃癌患者為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分入A組(曲妥珠單抗)和B組(曲妥珠單抗聯(lián)合阿帕替尼)，每組35 例。結(jié)果B 組的總有效率、生活質(zhì)量改善情況均明顯高于A 組。且B組患者的肌酐、腦鈉肽原、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及尿素氮水平均低于A 組。結(jié)論表明兩藥聯(lián)合可明顯提高有效率，改善患者生活質(zhì)量。同樣，趙亮等[31]、張欣欣等[32]對(duì)阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，觀察聯(lián)合用藥的有效性以及安全性，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均表明，聯(lián)合用藥均優(yōu)于單藥曲妥珠單抗，而不良反應(yīng)沒(méi)有明顯升高。

WU等[33]將HER2特異性嵌合抗原受體(5.137.z)導(dǎo)入自然殺傷細(xì)胞NK-92細(xì)胞中，命名為NK-92/5.137.z細(xì)胞。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NK-92/5.137.z細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞株具有較強(qiáng)的殺傷活性；并且在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，此細(xì)胞對(duì)于清除微小異種移植瘤效果顯著。而阿帕替尼聯(lián)合NK-92/5.137.z 細(xì)胞提高了NK 細(xì)胞在腫瘤移植瘤中的浸潤(rùn)能力，加強(qiáng)了抗腫瘤活性。此項(xiàng)研究為臨床提供了新的思路，具有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

5 總結(jié)與展望

阿帕替尼作為新型抗血管生成靶向藥物，其給藥途徑方便，劑量易于調(diào)整，不良反應(yīng)可控，在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。然而單藥的療效較為局限，臨床中往往聯(lián)合其他藥物共同使用。本文獻(xiàn)中報(bào)道的阿帕替尼與化療藥物、中藥、免疫抑制劑、HER-2單抗聯(lián)合用藥后，均體現(xiàn)了優(yōu)于單藥的治療效果，有協(xié)同增效的作用。并且聯(lián)合用藥能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量；與中藥聯(lián)合應(yīng)用，更能夠減輕靶向藥物所致的不良反應(yīng)，起到“增效減毒”的作用。

然而，對(duì)于聯(lián)合用藥，特別是聯(lián)合化療藥物，隨著藥物增多，劑量增大，不良反應(yīng)也隨之增加。因此，在今后的研究中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探討研究用藥的作用機(jī)制以及選擇合適的藥物劑量。能夠在提高臨床療效的同時(shí)，最大限度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，對(duì)于目前阿帕替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期胃癌，臨床報(bào)道較少，筆者期待更多的臨床報(bào)道，同時(shí)這也是未來(lái)值得研究的方向。