周金池，竇維佳，魏延，趙曙光，韓偉，程浩，劉震雄

胃食管反流?。℅ERD）是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，在全球呈高發(fā)趨勢，有研究表明，北美GERD患病率為18.1%～27.8%，歐洲為 8.8% ～ 25.9%，東亞為 2.5% ～ 7.8%，中東為8.7% ～ 33.1%，澳大利亞為11.6%，南美為23.0%[1]，而我國GERD患病率為6.4%[2]。GERD的廣泛流行給個人和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

系統(tǒng)回顧表明GERD癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率與焦慮抑郁水平有著密切聯(lián)系[3]，有研究表明在GERD患者中焦慮抑郁水平或評分明顯高于健康人群，而且非糜爛性胃食管反流?。∟ERD）患者、難治性GERD患者其焦慮抑郁水平明顯高于其他類型GERD患者[4-5]。

鑒于尚未見GERD患者焦慮抑郁情況的系統(tǒng)分析，尤其是基于中國人群，本研究通過對GERD患者焦慮和抑郁的患病率分析，以評估精神問題和GERD之間的關(guān)聯(lián)性，以便于準(zhǔn)確地了解GERD患者的精神狀況，有助于更好地理解和管理GERD患者及其心理共病。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)（VIP）、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2000—2020年，收集關(guān)于中國GERD患者焦慮抑郁狀況的調(diào)查研究。中文檢索詞：非糜爛性胃食管反流病、非糜爛性食管炎、食管炎、反流性食管炎、胃食管反流病、胃食管反流、精神、危險因素、心理、抑郁、焦慮，中文數(shù)據(jù)庫檢索條件為“核心期刊”；英文 檢 索 詞：reflux esophagitis，GERD，gastroesophageal reflux disease，gastroesophageal reflux，erosive reflux disease，erosive esophagitis，nonerosive reflux disease，nonerosive esophagitis，NERD，anxiety，anxieties，depression，depressive，depressions，emotional，emotion，mental，psychiatry，psychology，psychological，psychiatric，China，Chinese。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：中國地區(qū)（含港澳臺地區(qū)）GERD患者及健康對照人群；（2）研究類型：病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究；（3）研究疾病及結(jié)局指標(biāo)：焦慮抑郁的樣本數(shù)和患病率；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)：以主訴癥狀、量表、胃鏡作為確診GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；以多種焦慮抑郁測評量表作為診斷焦慮抑郁標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中文文獻(xiàn)中非核心期刊文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）同一數(shù)據(jù)反復(fù)發(fā)表（如有重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，則保留數(shù)據(jù)最全文獻(xiàn)）；（4）無法提取或轉(zhuǎn)化所需數(shù)據(jù)；（5）以醫(yī)務(wù)人員、海員、軍人等其他特定人群為調(diào)查對象；（6）病例報告、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)處理及質(zhì)量評價 由2名研究員經(jīng)過必要的培訓(xùn)后按照上述文獻(xiàn)檢索策略獲取文獻(xiàn)后，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。通過閱讀題目和摘要初步篩除不相關(guān)文獻(xiàn)；隨后研究員分別對納入的初篩文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)提取過程中如產(chǎn)生爭議，由第3人參與討論并最終達(dá)成一致。提取篩選出文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)、心理診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量。并且根據(jù)澳大利亞Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛(wèi)生保健中心研制的風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata 12.0、Revman 5.1軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計算GERD患者焦慮抑郁患病率及其95%可信區(qū)間（CI）。對納入文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)異質(zhì)性分析，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P＞0.100且I2＜50%，則認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.100且I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，根據(jù)GERD的亞型進(jìn)行亞組分析進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，若無法排出異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[7]；采用敏感性分析來評價分析結(jié)果的穩(wěn)定性、可靠性，發(fā)表偏倚采用Egger's檢驗(yàn)評估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征 通過研究人員篩選，初步檢索獲得中文文獻(xiàn)1 749篇，英文文獻(xiàn)124篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步篩選，最終納入17篇文獻(xiàn)[8-24]，英文文獻(xiàn)5篇[8-12]，中文文獻(xiàn)12篇[13-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評價整體較好，具體見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 GERD患者焦慮抑郁狀況的Meta分析

2.2.1 焦慮 16篇文獻(xiàn)[8-20，22-24]描述了GERD患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GERD患者焦慮患病率為41%〔95%CI（31%，51%）〕；亞組分析顯示，14篇文獻(xiàn)[8-14，17-20，22-24]描述了反流性食管炎（RE）患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，RE患者焦慮患病率為36%〔95%CI（25%，48%）〕。6 篇文獻(xiàn)[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=72%，P=0.003，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NERD患者焦慮患病率為51%〔95%CI（44%，58%），見圖2〕。

2.2.2 抑郁 17篇文獻(xiàn)[8-24]描述了GERD患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GERD患者抑郁患病率為37%〔95%CI（32%，42%）〕；亞組分析顯示，15篇文獻(xiàn)[8-14，17-24]描述了RE患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，RE患者抑郁患病率為34%〔95%CI（28%，39%）〕。6篇文獻(xiàn)[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=98%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NERD患者抑郁患病率為45%〔95%CI（23%，67%），見圖3〕。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚 采用Stata 12.0對納入的17篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，使用隨機(jī)效應(yīng)模型得到結(jié)果和總的合并值無明顯差異，表明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性（見圖4）。Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，存在發(fā)表偏倚，可能與樣本量較小，小規(guī)模研究中有設(shè)計缺陷，或缺乏結(jié)果相反的試驗(yàn)有關(guān)。

3 討論

GERD是一種以反酸、胃灼熱為典型癥狀的慢性疾病。GERD長期反復(fù)發(fā)作，造成患者沉重的身體心理負(fù)擔(dān)，可并發(fā)焦慮抑郁等精神疾患[25]。而長期處于焦慮抑郁狀態(tài)的患者可引起消化系統(tǒng)相關(guān)的一系列軀體化癥狀[26]。兩者共病則是情緒障礙與軀體癥狀兩者之間形成惡性循環(huán)。可見GERD與焦慮抑郁有著密切聯(lián)系。而目前尚未見報道GERD患者焦慮抑郁患病率的全國性流行病學(xué)調(diào)查。劉杰等[27]的Meta分析僅報道中國老年人GERD患者與健康對照組心理健康狀況差異，并未做患病率分析。因此此次Meta分析旨在調(diào)查我國GERD患者焦慮抑郁患病狀況，為建立有效的GERD防治策略提供幫助。

圖2 中國GERD患者焦慮狀況分析森林圖Figure 2 Forest map of anxiety prevalence in Chinese GERD patients

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Essential characteristics of the included studies

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 2 Quality assessment of the included studies

圖3 中國GERD患者抑郁狀況森林圖Figure 3 Forest map of depression prevalence in Chinese GERD patients

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁為GERD患者高危風(fēng)險因素，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發(fā)趨勢；尤其NERD患者焦慮患病率較高，提示GERD與焦慮抑郁關(guān)系密切，焦慮抑郁可能為GERD患者的并發(fā)癥之一。鄒義龍等[28]發(fā)表的系統(tǒng)綜述總結(jié)了抗抑郁藥物對GERD患者的療效，從臨床試驗(yàn)中證明了GERD與焦慮抑郁的密切關(guān)系。

圖4 中國GERD患者焦慮抑郁患病率的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of the prevalence of anxiety and depression among Chinese GERD patients

GERD長期反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量，給患者及其家人造成沉重的身體、心理負(fù)擔(dān)，包括睡眠、飲食等方面障礙。同時焦慮抑郁患者可產(chǎn)生包括GERD癥狀在內(nèi)的一系列軀體化癥狀。腦腸軸在GERD與焦慮抑郁發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要作用。腦腸軸可以通過改變食管黏膜的敏感性引起食管感受閾值降低使得患者對低強(qiáng)度食管內(nèi)刺激反應(yīng)性增強(qiáng)[29]。而腦腸肽是腦腸軸通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的一組肽類物質(zhì)。有研究表明焦慮抑郁可使腦腸肽分泌異常[30]，腦腸肽的分泌異?？蓪?dǎo)致食管下括約肌壓力降低，或者胃排空減慢，從而引發(fā)GERD。

5-羥色胺（5-HT）是腦腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)胃腸道感覺、運(yùn)動及分泌胃腸肽的作用。5-HT參與調(diào)節(jié)食管平滑肌運(yùn)動及迷走神經(jīng)下行神經(jīng)傳導(dǎo)抑制反射行為，5-HT分泌減少可導(dǎo)致食管平滑肌松弛、食管黏膜的高敏感性[31]。而焦慮抑郁患者血液中5-HT水平顯著下降，從而加重GERD患者相關(guān)癥狀[32]。

GERD可分為RE和NERD兩種亞型，兩者發(fā)病機(jī)制不同。NERD與焦慮抑郁的潛在機(jī)制為：焦慮抑郁引起主管情緒活動的大腦區(qū)域興奮性增強(qiáng)，進(jìn)而抑制中腦的止痛核團(tuán)，提高脊髓下行軀體和內(nèi)臟痛的反應(yīng)強(qiáng)度；同時可引起皮質(zhì)興奮性改變，通過迷走神經(jīng)的中樞核團(tuán)影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起胃腸功能紊亂[33]。RE與焦慮抑郁二者相互作用的機(jī)制目前主要有兩種解釋，一是焦慮抑郁繼發(fā)于反流，反過來又增加患者對反流癥狀的敏感性；二是焦慮抑郁促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)延緩胃排空，使一過性食管下括約肌松弛增加，繼而加重反流[14]。因GERD與焦慮抑郁機(jī)制尚不明確，未來仍需深入研究。

此次研究的局限性在于研究之間的異質(zhì)性、發(fā)表偏倚。焦慮癥狀研究存在顯著的發(fā)表偏倚，因此異質(zhì)性可能是由于發(fā)表或報道偏倚，高異質(zhì)性可能是由于診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)的差異，也可能由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少；研究樣本量較少，沒有足夠的覆蓋率，無法代表整體；納入的文獻(xiàn)結(jié)論較為一致，無結(jié)論相反的文獻(xiàn)，可能焦慮抑郁與GERD關(guān)系明確。今后仍需大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查研究。同時我國幅員遼闊，納入研究均為局部地區(qū)調(diào)查，影響研究結(jié)果的外推性。

綜上所述，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發(fā)趨勢，尤以NERD為著。因此，精神心理因素對胃腸疾病發(fā)生、發(fā)展具有不可忽視的作用。建議在臨床診療過程中對GERD患者尤其是NERD患者和難治性GERD患者進(jìn)行焦慮抑郁狀態(tài)評估，若存在焦慮抑郁狀態(tài)時，或在使用質(zhì)子泵抑制劑治療效果不佳時，可考慮建議患者進(jìn)行心理治療或使用抗焦慮抑郁藥物以改善GERD相關(guān)癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。同時，也應(yīng)對焦慮抑郁患者進(jìn)行GERD癥狀等消化系統(tǒng)癥狀評估，以便進(jìn)行綜合診療，促進(jìn)精神癥狀的改善。

作者貢獻(xiàn)：周金池、竇維佳、劉震雄進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；竇維佳、趙曙光、劉震雄進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；周金池、程浩進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；周金池、魏延、韓偉進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；周金池撰寫論文；劉震雄對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。