呂柏蘭

（興化市婦幼保健院女性生殖科 江蘇 興化 225700）

多囊卵巢綜合征是引起育齡期女性不孕的常見原因之一，與機(jī)體內(nèi)分泌失調(diào)和代謝紊亂密切相關(guān)，可引起排卵障礙、月經(jīng)周期不規(guī)律或閉經(jīng)、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等，并能引起子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[1]。來曲唑是一種新型促排卵藥物，可通過抑制芳香化酶作用而解除雌激素對(duì)促性腺激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，阻止雌激素合成，具有良好的促排卵作用。但其?duì)患者機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)并無改善作用[2]。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，可通過抑制腸道葡萄糖吸收、改善糖代謝而降低血糖水平[3]?；诙纂p胍改善胰島素抵抗的藥理作用，本研究將二甲雙胍與來曲唑聯(lián)合應(yīng)用于多囊卵巢綜合征排卵障礙伴胰島素抵抗的治療，以期獲得更好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年6 月本院女性生殖科收治的64 例多囊卵巢綜合征患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各32 例。對(duì)照組患者年齡22 ～38 歲，平均年齡（29.34±6.57）歲，體重指數(shù)21.4 ～26.5 kg/m2，平均（24.96±3.34）kg/m2，不孕病程1 ～8 年，平均（5.76±2.04）年；觀察組患者年齡21 ～40 歲，平均年齡（28.95±6.81）歲，體重指數(shù)21.6 ～26.8 kg/m2，平均（25.05±3.27）kg/m2，不孕病程1 ～10 年，平均（5.83±2.25）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組撰寫的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)超聲檢查明確盆腔結(jié)構(gòu)正常，雙側(cè)輸卵管至少有一側(cè)通暢；③治療前3 個(gè)月未使用過激素；④配偶精液常規(guī)檢查結(jié)果正常；⑤自愿參與本研究，入組前簽署對(duì)治療方法知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并卵巢囊腫、子宮肌瘤、肝腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2.5 mg，國藥準(zhǔn)字H19991001）治療，于月經(jīng)周期或撤藥性出血后第3 ～5 d 口服來曲唑2.5 ～5 mg/次，1 次/d，連續(xù)服藥5 d。觀察組患者給予來曲唑+鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.85 g，國藥準(zhǔn)字H20023370）治療，來曲唑用法用量同對(duì)照組，二甲雙胍0.85 g/次，2 次/d，于餐后或餐中口服。兩組均以1 個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程，一般治療3 個(gè)療程，若治療期間已懷孕則停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比治療前后兩組性激素水平及胰島素水平、妊娠率、排卵率。檢測(cè)方法：于治療前及用藥1 個(gè)月經(jīng)周期后月經(jīng)周期第2 ～3 d 抽血檢測(cè)黃體生成素（LH）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）等性激素水平、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及空腹胰島素（INS）水平。于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL，以轉(zhuǎn)速4 000 r/min 離心10 min，取血清采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)上述性激素指標(biāo)，檢測(cè)儀器：貝克曼DX800 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，空腹胰島素外送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)。若治療期間已懷孕則停藥后不再檢測(cè)性激素水平。于每個(gè)治療周期的月經(jīng)周期第12 天起采用盆腔超聲檢查，觀察排卵率，排卵標(biāo)準(zhǔn)：卵泡直徑＞17 mm 后，成熟卵泡消失或明顯縮??；卵泡內(nèi)壁塌陷；盆腔見少量積液。妊娠判斷標(biāo)準(zhǔn)：盆腔B 超檢查可見孕囊，血清HCG 檢測(cè)結(jié)果陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療前，兩組LH、T、FSH、INS 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組LH、T、FSH、INS水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后性激素及胰島素水平比較（± s）

表1 兩組患者治療前后性激素及胰島素水平比較（± s）

組別 例數(shù)LH/（mIU·mL-1）T/（ng·mL-1）治療前治療后治療前治療后觀察組 32 23.98±3.22 12.21±2.21 12.45±2.72 6.38±1.20對(duì)照組 32 24.15±3.14 15.63±2.75 12.65±2.61 8.33±1.51 χ2-5.4837-5.7192 P-0.0000-0.0000組別 例數(shù)FSH/（mIU·mL-1）INS/（mIU·mL-1）治療前治療后治療前治療后觀察組 32 8.37±1.69 5.18±1.12 23.53±6.88 14.76±4.92對(duì)照組 32 8.24±1.77 6.76±1.61 23.78±6.70 20.24±5.45 χ2-4.5572-4.2221 P-0.0000-0.0001

2.2 兩組排卵率、妊娠率比較

治療后，觀察組排卵率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者排卵率、妊娠率比較[n（%）]

3.討論

多囊卵巢綜合征確切的病因及病理尚不完全清楚，目前已有的研究認(rèn)為本病以高雄激素血癥、胰島素抵抗為主要病理特征，處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素的敏感性下降，機(jī)體代償性分泌大量的胰島素而引起高胰島素血癥。而高胰島素水平可促進(jìn)卵巢分泌雄激素，引起高雄激素血癥。高胰島素血癥、高雄激素血癥二者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，使治療變得更加棘手。越來越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到在糾正高雄激素血癥的同時(shí)應(yīng)積極改善胰島素抵抗。

來曲唑是一種高選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，可抑制雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制，促進(jìn)促性腺激素分泌，有利于優(yōu)勢(shì)卵泡形成和排卵。來曲唑不與雌激素受體相結(jié)合，且半衰期短，在卵泡發(fā)育后期對(duì)雌激素的抑制作用減弱，不影響卵泡發(fā)育后期及黃體期雌激素，從而起到良好的促排卵作用[5]。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，單用來曲唑的促排卵效果并不理想，究其原因可能與機(jī)體存在胰島素抵抗有關(guān)。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，可提高胰島素敏感性而促進(jìn)血糖平穩(wěn)控制，在2 型糖尿病的治療中應(yīng)用較多。近年來有研究發(fā)現(xiàn)其可緩解多囊卵巢綜合征患者機(jī)體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[6]。孫林等[7]研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征可改善患者外周血T細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)失調(diào)，降低機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。

本研究通過檢測(cè)兩組患者治療前后性激素及INS 水平發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征排卵障礙伴胰島素抵抗可調(diào)節(jié)機(jī)體性激素紊亂及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，并能提高排卵率。這是由于來曲唑作為一種芐三唑類衍生物，可抑制細(xì)胞色素P450 依賴性芳香化酶活性而阻斷雌激素的生物合成，抑制雌激素對(duì)卵巢和腦垂體-性腺軸的刺激作用。二甲雙胍可提高胰島素敏感性，減輕因胰島素抵抗導(dǎo)致的INS 過量分泌引起的高胰島素血癥，抑制高水平INS 對(duì)卵巢分泌雄激素的刺激，使T水平下降。

本研究還發(fā)現(xiàn)，采用來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療者的妊娠率雖然在數(shù)值上高于單用來曲唑治療者，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究樣本量偏少、觀察時(shí)間偏短有關(guān)。今后應(yīng)積累大樣本研究進(jìn)一步探討二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征排卵障礙伴胰島素抵抗是否能提高妊娠率。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征排卵障礙伴胰島素抵抗可調(diào)節(jié)機(jī)體性激素紊亂及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，促進(jìn)排卵。