李瑞鋒 韓克 張勇 王小可 吳岳 袁祖貽

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement， TAVR）的開展為不能行外科手術(shù)及高危主動脈瓣重度狹窄患者提供了新的有效治療策略。指南中指出，對于中低危（胸外科醫(yī)師學(xué)會評分＜8分）患者，TAVR與外科主動脈瓣置換術(shù)相比無劣效性，可進(jìn)一步根據(jù)患者年齡和患者意愿來選擇TAVR［1］。隨著TAVR越來越多地被研究及臨床應(yīng)用，現(xiàn)已成為心血管介入領(lǐng)域的熱點技術(shù)。然而，TAVR術(shù)后常伴發(fā)高級房室傳導(dǎo)阻滯和新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）而需要永久起搏器植入（permanent pacemaker implantation，PPI）。有回顧性分析顯示TAVR術(shù)后PPI并沒有隨著時間的推移而減少，比例在13.2%～18.8%［2］。有研究顯示TAVR術(shù)后PPI增加住院費用，并且與更高的心臟死亡率及1年內(nèi)因心力衰竭再住院治療相關(guān)［3-4］。因此分析TAVR術(shù)后PPI的危險因素對于實施風(fēng)險分層和患者管理有重要的臨床意義。既往研究多從患者基本特征、基礎(chǔ)心電圖改變、心臟結(jié)構(gòu)差異、瓣膜類型及手術(shù)相關(guān)操作等方面評估TAVR術(shù)后PPI的預(yù)測因素，并試圖通過對高危人群調(diào)整手術(shù)策略來降低PPI的風(fēng)險［5-6］。然而，現(xiàn)在并沒有完備的研究捕獲所有潛在的危險因素。并且，受限于樣本量等因素，研究中不同危險因素預(yù)測效能的差異及各研究間結(jié)果的矛盾性可能會阻礙指導(dǎo)原則的推廣。

因此，本研究回顧既往發(fā)表的真實世界研究或病例對照研究并進(jìn)行薈萃分析，旨在系統(tǒng)性識別和總結(jié)TAVR術(shù)后PPI的危險因素。

1 對象與方法

1. 1 檢索策略

本研究對截至2020年12月1日發(fā)表在PubMed、EMBASE上的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面檢索。用以下檢索詞進(jìn)行研究篩選： “transcatheter aortic valve replacement OR transcatheter aortic valve implantation OR（TAVR）OR （TAVI） AND pacemaker”。另外，為了獲得潛在符合條件的研究，本研究組對檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行了回顧并手動篩選了其他相關(guān)研究。考慮數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性，我們僅關(guān)注已發(fā)表的文章。

1. 2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）真實世界研究、病例對照研究；（2）參與者為接受TAVR治療的患者，不受性別和地理位置的限制；（3）研究的主要目的為TAVR術(shù)后傳導(dǎo)異常及PPI發(fā)生并報道了危險因素或預(yù)測因子；（4）研究可提供各項指標(biāo)的數(shù)值及比例（二分類變量），或均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差（連續(xù)型變量）。當(dāng)研究涉及同一中心或同一注冊研究不同時間、不同人群分析時，選擇覆蓋范圍最廣、病例數(shù)據(jù)最全的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）病例報告、綜述及會議摘要；（2）重復(fù)數(shù)據(jù)；（3）缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)支持及不完整結(jié)果的數(shù)據(jù)；（4）分析瓣中瓣（valve-invalve）技術(shù)的研究；（5）單獨分析已退市的Lotus瓣膜的研究；（6）研究樣本量小于100例。

1. 3 研究變量

定義TAVR術(shù)后PPI為研究終點。根據(jù)近期發(fā)表綜述中提及［7］以及各入選文獻(xiàn)報道，確定以下有預(yù)測意義的臨床指標(biāo)為研究變量，包括（1）患者基本特征：年齡、性別、Euroscore評分；（2）心電圖：是否存在心房顫動、各類型傳導(dǎo)阻滯及PR間期、QRS波寬度；（3）影像學(xué)：瓣口面積、瓣環(huán)直徑、流出道內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左冠狀動脈瓣鈣化積分、右冠狀動脈瓣鈣化積分及是否存在二瓣化、瓷化主動脈瓣、重度鈣化；（4）手術(shù)操作：置入深度、膜部長度、是否存在預(yù)擴(kuò)張或后擴(kuò)張、瓣膜尺寸超出程度；（5）瓣膜類型及型號：自膨脹瓣膜包括Corevalve（Medtronic，Minneapolis，MN）、Evolute（Medtronic， Minneapolis，MN）、Portico（St.Jude Medical，St Paul， MN）及其他；球囊擴(kuò)張瓣膜包括Cribier、Sapien、Sapien XT、Sapien 3（Edwards Lifesciences，Irvine， CA）。

1. 4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評估

兩位研究者分別按照標(biāo)準(zhǔn)化格式提取數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)提取方面的任何差異通過討論和咨詢第三位研究者以達(dá)成共識來解決。提取的信息主要包括（1）研究信息：數(shù)據(jù)來源（單中心、多中心或注冊研究）、患者所在區(qū)域、研究時間和樣本量；（2）上述確定的有預(yù)測意義的臨床指標(biāo)。

本研究采用循證護(hù)理中心（Joanna Briggs Institute，JBI）文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。0分為不符合要求，1分為提到但沒有詳盡敘述，2分為詳盡全面敘述。JBI評價標(biāo)準(zhǔn)包括10項，滿分20分。得分＞總分70%可認(rèn)為偏倚風(fēng)險較低。低質(zhì)量的研究不納入Meta分析。

1. 5 統(tǒng)計學(xué)分析

各研究利用漏斗圖來進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，如漏斗圖不對稱或不完整，則提示可能存在發(fā)表偏倚，經(jīng)過進(jìn)一步研究檢索仍不能降低偏倚，便予以舍棄。各變量如涉及的研究數(shù)目小于5篇，則予以舍棄。

PPI比例采用事件數(shù)/樣本量的方法進(jìn)行計算。二分類變量計算比值比（odds ratios，OR）及95%置信區(qū)間（conf idence interval，CI）以評估各研究變量與TAVR術(shù)后PPI的關(guān)系，連續(xù)變量通過計算平均差（mean difference，MD）及95%CI以評估TAVR術(shù)后PPI與無PPI兩組變量的差異，結(jié)果以森林圖形式進(jìn)行展示。各研究間的異質(zhì)性用CochranQ檢驗及I2指數(shù)進(jìn)行量化，P＜0.05，I2＜31%，則認(rèn)為各研究是同質(zhì)的，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.05，I2＞56%，則提示各研究間存在較大的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05，I2為31%～56%不能排除異質(zhì)性，亦采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

分層分析不同類型瓣膜術(shù)后PPI相關(guān)危險因素時，納入研究為僅包含同一類型瓣膜的研究。GRADE證據(jù)評級用于對危險因素的質(zhì)量評價［8］，極低證據(jù)質(zhì)量（＋）的危險因素考慮真實性極可能與估計值大不相同，不予進(jìn)一步分析。敏感性分析：將JBI評分＜17分的研究剔除后再次計算各變量OR/MD值及95%CI，對比剔除前后結(jié)果差異。使用Revman 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計學(xué)檢驗采用雙尾檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 研究篩選

根據(jù)檢索策略從數(shù)據(jù)庫中初步檢索到4048篇研究，通過去重及去除摘要或會議論文，篩選出1416篇研究。進(jìn)一步審查題目及摘要，篩選出840篇TAVR相關(guān)報道。通過全文檢索確定了80篇報告了TAVR術(shù)后PPI預(yù)測因子分析的研究，根據(jù)最初擬定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終確定涉及23 934例患者的30項研究以供進(jìn)一步薈萃分析［6，9-37］（圖1）。

圖1 研究篩選

2. 2 研究特征

符合條件的30項研究的基線信息列于表1。所有研究均為2005年1月至2019年8月進(jìn)行的真實世界研究，其中20項為單中心研究，10項為多中心研究，樣本量從106例到9785例不等。納入人群所在區(qū)域包含歐洲、亞洲、大洋洲、南北美洲，歐洲研究最多為16項，北美洲9項，亞洲3項，南美洲1項，大洋洲1項。另外，7項研究僅涉及自體膨脹瓣膜，9項研究僅涉及球囊擴(kuò)張瓣膜，其余14項研究以上兩種類型瓣膜均有涉及。JBI文獻(xiàn)質(zhì)量評分為15～20分，17分以上22篇。

表1 研究特征

2. 3 危險因素指標(biāo)

經(jīng)過綜合及偏倚性分析后，留下供總體分析的預(yù)測指標(biāo)有20個，其中二分類變量9個：性別、心房顫動、左前分支傳導(dǎo)阻滯（left anterior fascicular block，LAFB）、LBBB、右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）、一度房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block，AVB）、預(yù)擴(kuò)張、后擴(kuò)張、瓣膜類型；連續(xù)性變量11個：年齡、Euroscore評分、PR間期、QRS波寬度、瓣口面積、瓣環(huán)直徑、流出道內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、置入深度、瓣膜尺寸超出程度。進(jìn)行分層分析時：自膨脹瓣膜可供分析的預(yù)測指標(biāo)有7個，分別為：年齡、性別、心房顫動、LBBB、RBBB、瓣環(huán)內(nèi)徑、置入深度；球囊擴(kuò)張瓣膜可供分析的預(yù)測指標(biāo)有8個：年齡、性別、Euroscore評分、心房顫動、LBBB、RBBB、一度AVB、QRS波寬度。

2. 4 數(shù)據(jù)結(jié)果

2. 4. 1 PPI比例 總研究患者數(shù)23 934例，其中PPI 2828例（11.8%）。應(yīng)用自膨脹瓣膜行TAVR患者5243例，術(shù)后PPI 1360例（25.9%，1360/5243）；應(yīng)用球囊擴(kuò)張瓣膜行TAVR患者17 067例，術(shù)后PPI 1280例（7.5%，1280/17 067），球囊擴(kuò)張瓣膜中Sapien/Sapien XT術(shù)后PPI比例為6.0%，Sapien 3術(shù)后PPI比例為12.1%（表2）。

表2 瓣膜類型與TAVR 術(shù)后PPI

2. 4. 2 危險因素分析 本研究對20種潛在的TAVR術(shù)后PPI危險因素校正后進(jìn)行Meta分析（表3）。結(jié)果顯示，RBBB（OR5.39，95%CI4.73～6.14，證據(jù)級別++++）、自膨脹瓣膜較球囊擴(kuò)張瓣膜（OR3.86，95%CI3.38～4.40，證據(jù)級別+++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險顯著相關(guān)；一度AVB（OR1.86，95%CI1.54～2.24，證據(jù)級別++）、男性較女性（OR1.17，95%CI1.07～1.28，證據(jù)級別++）亦增加TAVR后PPI風(fēng)險。心房顫動、左前分支傳導(dǎo)阻滯與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險增加亦存在相關(guān)，但證據(jù)級別極低。術(shù)后PPI患者年齡較大（MD0.35，95%CI0.12～0.58，證據(jù)級別+）、PR間期較長（MD12.13，95%CI8.09～16.18，證據(jù)級別++）、基礎(chǔ)QRS波較寬（MD6.59，95%CI5.40～7.77，證據(jù)級別++）、瓣口面積較大（MD0.03，95%CI0.02～0.04，證據(jù)級別+）、瓣環(huán)內(nèi)徑較大（MD0.86，95%CI0.79～0.93，證據(jù)級別+）、左心室舒張末期內(nèi)徑較大（MD1.6，95%CI1.57～1.64，證據(jù)級別+）、置入深度較深（MD1.29，95%CI0.99～1.58，證據(jù)級別++）。

表3 TAVR 術(shù)后PPI 危險因素的Meta 分析及GRADE 證據(jù)分級

2. 4. 3 敏感性分析 剔除JBI評分＜17分的8項研究后，對上述陽性指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，并對比剔除前后結(jié)論差異（表4）。剔除后分析，男性較女性（OR1.18，95%CI1.05～1.32，證據(jù)級別+）、RBBB（OR5.27，95%CI4.50～6.16，證據(jù)級別++++）、一度AVB（OR1.87，95%CI1.44～2.43，證據(jù)級別++）、自膨脹瓣膜較球囊擴(kuò)張瓣膜（OR4.01，95%CI3.51～4.59，證據(jù)級別+++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險顯著相關(guān)（圖2 A）。同樣術(shù)后PPI的患者PR間期較長、QRS波寬度較寬、置入深度較深（圖2B）。

圖2 TAVR術(shù)后敏感性分析森林圖，所有研究分析陽性危險因素結(jié)果（黑點），剔除JBI評分＜17分的研究后分析結(jié)果（三角） A. 二分類變量危險因素結(jié)果 ；B. 連續(xù)變量危險因素結(jié)果

表4 TAVR 術(shù)后PPI 危險因素Meta 分析結(jié)論的敏感性分析

2. 4. 4 分層分析 進(jìn)一步根據(jù)瓣膜類型分層校正進(jìn)行Meta分析（表5），在應(yīng)用自膨脹瓣膜行TAVR術(shù)患者中，RBBB（OR5.53，95%CI3.37～8.11，證據(jù)級別+++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險增加顯著相關(guān)，PPI組患者瓣環(huán)直徑更大（MD0.49，95%CI0.20～0.78，證據(jù)級別+）、置入深度更深（MD1.60，95%CI1.20～2.01，證據(jù)級別++）。而在應(yīng)用球囊擴(kuò)張瓣膜行TAVR術(shù)患者中，RBBB（OR7.08，95%CI5.46～9.18，證據(jù)級別++++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險增加顯著相關(guān)，一度AVB（OR1.71，95%CI1.38～2.12，證據(jù)級別++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險增加相關(guān)，而LBBB（OR0.64，95%CI0.46～0.89，證據(jù)級別++）與TAVR術(shù)后PPI風(fēng)險增加負(fù)相關(guān)。PPI患者年齡較大（MD0.13，95%CI0.05～0.21，證據(jù)級別+）、QRS波較寬（MD15.45，95%CI12.26～18.65，證據(jù)級別++），見圖3。

圖3 不同類型瓣膜TAVR術(shù)后PPI危險因素Meta分析森林圖

表5 不同類型瓣膜TAVR 術(shù)后PPI 危險因素的Meta 分析及GRADE 證據(jù)分級

3 討論

本研究結(jié)果顯示：（1）總體而言，PPI是TAVR術(shù)后一個比較常見的并發(fā)癥，男性、基礎(chǔ)存在心房顫動、LAFB、RBBB、一度AVB可能是TAVR術(shù)后PPI的預(yù)測因子；（2）無論何種瓣膜類型，PPI患者RBBB、一度AVB均有較高的風(fēng)險；（3）自膨脹瓣膜較球囊擴(kuò)張瓣膜在術(shù)后更容易導(dǎo)致PPI的發(fā)生，但新一代球囊擴(kuò)張瓣膜Sapien 3術(shù)后PPI的發(fā)生率亦較上代瓣膜增加，自膨脹瓣膜與Sapien 3術(shù)后PPI的差異不如之前顯著。

因固有主動脈瓣與房室傳導(dǎo)系統(tǒng)的解剖學(xué)鄰近，術(shù)中操作可能造成Koch三角區(qū)房室結(jié)區(qū)水腫或損傷，可能導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常或原有異常的加重。TAVR術(shù)后球囊擴(kuò)張或瓣膜擴(kuò)張過程中存在直接損傷房室結(jié)或左束支的可能，這是導(dǎo)致TAVR術(shù)后無論何種瓣膜都存在較高PPI風(fēng)險的機(jī)制。球囊擴(kuò)張瓣膜因其較少的瓣膜支撐結(jié)構(gòu)而PPI風(fēng)險相對較低，而Sapien 3瓣膜為減少瓣周漏的發(fā)生而設(shè)計帶有袖部，這一設(shè)計導(dǎo)致其術(shù)后PPI的風(fēng)險相對升高。但本研究提示Sapien 3相較于上代Sapien XT術(shù)后PPI風(fēng)險的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。自膨脹瓣膜存在較長的瓣膜支撐部分進(jìn)入左心室流出道，進(jìn)而導(dǎo)致對傳導(dǎo)系統(tǒng)造成損傷，故其在術(shù)后PPI風(fēng)險明顯要高于球囊擴(kuò)張瓣膜。自膨脹瓣膜因其材質(zhì)問題術(shù)后仍存在殘余的膨脹，亦可能導(dǎo)致延遲的傳導(dǎo)阻滯［38］。

完全性RBBB是目前公認(rèn)的預(yù)測TAVR術(shù)后PPI的因素［39］，一度AVB也在一些研究中顯示出與TAVR術(shù)后PPI存在較高的相關(guān)關(guān)系［24-25，32］，這也與上述解剖關(guān)系明確相關(guān)。希氏（His）束緊鄰室間隔膜性，特別是左束支靠近位于右側(cè)和非冠狀瓣之間的葉間三角的基部，故瓣膜置入有可能損傷左束支，進(jìn)而導(dǎo)致房室傳導(dǎo)的進(jìn)一步加重。在既往研究中，包括室間隔膜部長度［26，40］、置入深度［12-13］、左心室流出道厚度［21］等均與術(shù)后新發(fā)LBBB及PPI相關(guān)。而鈣化分布不均［40］或左冠狀瓣鈣化［19］的加重有可能增加瓣膜釋放后對對側(cè)（即室間隔膜部側(cè)）的擠壓，進(jìn)而導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。本研究亦提示PPI組患者存在瓣膜置入深度更深、左冠狀動脈瓣鈣化積分（left coronary cusp calcium volume，LCC）更高，但并未得出兩組左心室流出道厚度的差異，這可能與臨床上瓣膜尺寸選擇策略相關(guān)。

心房顫動也與TAVR術(shù)后PPI相關(guān)。Mazzella等［35］的研究指出，心房顫動/心房撲動與早期PPI無明顯相關(guān)，但對于晚期PPI還是存在差異，這可能與引起心房顫動的本身竇房結(jié)功能不全或持續(xù)性心房顫動房室結(jié)功能減退有關(guān)。

本研究仍發(fā)現(xiàn)男性的PPI風(fēng)險增加。這在TAVR患者預(yù)后性別差異的研究中被提到，女性患者年齡更高且合并癥較多，但術(shù)后PPI的風(fēng)險要比男性低30%［41］。Amgai等［42］的研究也指出，女性相對男性PPI的風(fēng)險要低60%，研究者考慮是因為女性患者左心室流出道、瓣環(huán)及瓣口面積相對要小，所以導(dǎo)致根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇瓣膜尺寸時比較保守相關(guān)。

本研究存在以下局限：（1）所有納入的研究均為橫斷面研究，使本研究結(jié)果有一定的局限性；（2）存在較高的估計異質(zhì)性，這可能與不同的設(shè)計、研究區(qū)域和研究人群有關(guān)；（3）部分潛在預(yù)測因素因數(shù)據(jù)不足未進(jìn)行薈萃分析，如室間隔膜部長度與置入差值、二瓣化主動脈瓣、瓣環(huán)因素、著陸區(qū)鈣化、S狀室間隔（局限性間隔沙丘狀增厚，男性＞13 mm，女性＞12 mm，較室間隔中段增厚超過50%）［43］等。綜上所述，臨床結(jié)論需要結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合評價，需要增加更多的樣本量和研究來驗證我們的結(jié)果。

本研究結(jié)果表明，TAVR術(shù)后PPI的比例平均為11.8%，自膨脹瓣膜TAVR術(shù)后PPI比例平均為25.9%，球囊擴(kuò)張瓣膜為7.5%。RBBB、瓣膜類型、一度AVB、性別、基礎(chǔ)PR間期、QRS波寬度及瓣膜置入深度可作為TAVR術(shù)后PPI的預(yù)測因子。進(jìn)一步可設(shè)計預(yù)測評分系統(tǒng)來協(xié)助臨床術(shù)后PPI風(fēng)險的判斷。亦可以協(xié)同術(shù)后快速起搏觀察有無文氏型房室傳導(dǎo)阻滯現(xiàn)象來協(xié)助評估術(shù)后PPI的風(fēng)險［44］。還需大規(guī)模和前瞻性的研究來進(jìn)行驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突