艾憲程，徐翔宇

（青島大學(xué)，山東 青島 266000）

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2），是與抑制凋亡、促進(jìn)增殖有關(guān)的一組原癌基因，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。近年來(lái)，隨著各種靶向藥物相繼應(yīng)用臨床乃至一線抗瘤中，極大改善了這類患者的生存期及預(yù)后。新輔助治療是指將全身系統(tǒng)性治療作為第一步治療方案放在計(jì)劃的局部治療（手術(shù)或加放療）前進(jìn)行，在乳腺癌治療領(lǐng)域包括新輔助化療、內(nèi)分泌治療及新輔助靶向治療[1]。目前臨床一般選用新輔助抗HER-2 靶向治療合并化療的方案。本文對(duì)HER-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌的新輔助靶向治療的適宜人群及分子靶向藥物現(xiàn)狀、單靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀及雙靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 新輔助靶向治療的適宜人群及分子靶向藥物現(xiàn)狀

結(jié)合目前臨床應(yīng)用較廣的指南及共識(shí)，大多數(shù)認(rèn)為HER-2 陽(yáng)性型局部晚期乳腺癌，如當(dāng)腫瘤負(fù)荷較大（如浸潤(rùn)灶＞3～5 cm）或伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮優(yōu)選新輔助治療方案，單獨(dú)的HER-2 陽(yáng)性不作為新輔助靶向治療的依據(jù)。

自從曲妥珠單抗作為首個(gè)治療HER-2 陽(yáng)性型乳腺癌的靶向藥物問世，之后又有一系列抗HER-2靶向治療藥物相繼應(yīng)用于臨床研究及治療，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如拉帕替尼、來(lái)那替尼，抗HER-2 分子異源二聚化的藥物帕妥珠單抗以及曲妥珠單抗-細(xì)胞毒性的共軛偶聯(lián)物（T-DM1），部分抗HER-2 家族藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)[2-5]，見表1。隨著越來(lái)越多不同機(jī)制的靶向藥物投入一線使用，由于他們抗瘤作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少，HER-2陽(yáng)性型乳腺癌的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率獲得顯著提升，該指標(biāo)又與無(wú)瘤生存期和總生存期等遠(yuǎn)期生存指標(biāo)密切相關(guān)，如何在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步在新輔助階段即選擇對(duì)該類患者整體預(yù)后更佳的方案，是目前HER-2陽(yáng)性型乳腺癌的研究重點(diǎn)。

表1 抗HER-2家族靶向藥物的主要治療機(jī)制、作用位點(diǎn)及不良反應(yīng)

2 單靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀

2.1 曲妥珠單抗單靶聯(lián)合最優(yōu)化療方案的探索 在新輔助治療階段，Ⅲ期臨床研究MDACC比較Ⅱ～ⅢA期HER-2陽(yáng)性型乳腺癌患者，其中65.2%曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者獲得pCR，且未觀察到心功能衰竭，而單純化療組僅26.3%[6]。后續(xù)曲妥珠單抗組1、3 年DFS 均達(dá)到100%，同期對(duì)比對(duì)照組 94.7% 和 85.3%[7]。NOAH 試驗(yàn)及 ACOSOGZ1041 研究結(jié)果也顯示，在新輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療，可以顯著提高pCR 率并改善患者的遠(yuǎn)期生存[8-9]。而根據(jù)NeoALTTO及Gepar Quinto研究，對(duì)比了拉帕替尼及曲妥珠單抗兩種當(dāng)時(shí)研究較為充分的靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)的化療方案，均證實(shí)曲妥珠單抗可以達(dá)到更高的pCR，奠定了曲妥珠單抗的核心地位[10-12]。Buzdar 等[8]提出，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫FEC 方案的pCR 率顯著高于單純化療組，NOAH試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)曲妥珠單抗為主的新輔助治療的整體獲益，pCR、EFS及OS均明顯高于對(duì)照組。其中主要終點(diǎn)EFS，對(duì)比單純化療組，疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降35%，風(fēng)險(xiǎn)比轉(zhuǎn)化為絕對(duì)獲益，以3年DFS形式表示，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組獲益預(yù)估值高出13%（65%vs.52%），且充血性心力衰竭總體發(fā)生率僅為1.7%，具有較好的耐受性[9，13-14]。

因此，曲妥珠單抗聯(lián)合化療為HER-2陽(yáng)性型乳腺癌新輔助治療最基本的方案。根據(jù)Romond等[15]的輔助治療研究結(jié)果，多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-T+H）可顯著提高DFS，3 年DFS 對(duì)比對(duì)照組絕對(duì)差異為12%。此外根據(jù)諸多輔助階段的研究，使用AC-T+H 與TCb+H 方案在高、中風(fēng)險(xiǎn)人群中DFS 及OS 均有顯著獲益，兩組獲益相近，根據(jù)5、10 年隨訪數(shù)據(jù)DFS 及OS 仍有持續(xù)顯著獲益，耐受性也均較好。而TCb+H方案在血液學(xué)毒性及心臟毒性方面數(shù)據(jù)略優(yōu)于前者。因此，蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-T+H）及紫杉醇+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗（TCb+H），尤其后者，作為了指南推薦并廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐[15]。

2.2 拉帕替尼聯(lián)合化療的現(xiàn)狀 現(xiàn)有的幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較曲妥珠單抗或拉帕替尼聯(lián)合化療，結(jié)果均顯示，拉帕替尼聯(lián)合化療的療效及安全性皆不優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，尤其中、重度消化道反應(yīng)明顯高于后者。根據(jù)Gepar Quinto 試驗(yàn)，患者分為兩組，均接受4個(gè)周期表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫4 個(gè)周期多西他賽方案聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼。最終結(jié)果提示，曲妥珠單抗組pCR 顯著高于拉帕替尼組（50.4%vs.35.2%）[12]。在GEICAM/2006-14研究中，所有入組患者均接受表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽后分別聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗組乳腺pCR為52.1%，乳腺和腋窩pCR 為47.9%，對(duì)比拉帕替尼組為25.5%和23.5%，而兩組腹瀉的發(fā)生率分別為2%和13.5%[16]；同時(shí)根據(jù) NeoALTTO、CHER-LOB 和 NSAMP B41 等試驗(yàn)，拉帕替尼對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案雖然pCR率相近，但是3級(jí)腹瀉發(fā)生率高，肝臟損傷、中性粒細(xì)胞減少和皮膚異常的發(fā)生率也均高于曲妥珠單抗組[11，17]。因此，拉帕替尼獲益/風(fēng)險(xiǎn)比較低，在新輔助治療初治階段，不建議一線應(yīng)用拉帕替尼。

2.3 來(lái)那替尼聯(lián)合化療的展望 來(lái)那替尼主要被證實(shí)對(duì)曲妥珠單抗初治失敗的HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者有效。ISPY2試驗(yàn)在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)合來(lái)那替尼或曲妥珠單抗，結(jié)果顯示，在所有HER2陽(yáng)性的癌癥患者中，來(lái)那替尼組的pCR 為39%，而對(duì)照組為23%，其中對(duì)于HER-2 陽(yáng)性/HR 陰性的患者，來(lái)那替尼組治療后pCR 平均估算值達(dá)到56%，曲妥珠單抗組只有33%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功的最終預(yù)估概率為79%，且如預(yù)期，最常見的3～4 級(jí)毒副反應(yīng)為腹瀉，通過(guò)洛哌丁胺等強(qiáng)化方案即可將多數(shù)控于2 級(jí)。該試驗(yàn)提示來(lái)那替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療療效可能優(yōu)于傳統(tǒng)的曲妥珠單抗聯(lián)合化療，且安全性尚可，在推動(dòng)后期Ⅲ期臨床研究開展的同時(shí)，提示來(lái)那替尼或許可改變現(xiàn)有的治療方案，尤其是HER-2 陽(yáng)性/HR 陰性的患者，但有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2.4 T-DM1聯(lián)合化療的展望 在HER-2陽(yáng)性型晚期乳腺癌中T-DM1早已印證，其提高藥效的同時(shí)又降低了化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，NCCN指南將T-DM1作為曲妥珠單抗暴露過(guò)的HER-2 陽(yáng)性型轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選方案。而在新輔助階段，TDM4874 g（BO22857）單臂臨床研究評(píng)估了T-DM1的療效和安全性，結(jié)果顯示：T-DM1聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的pCR為56.0%，其中亞組分析HR 陽(yáng)性患者的pCR 為51.7%，HR 陰性者為61.9%。另外，根據(jù)KRISTINE研究與KATHERINE 研究提示，T-DM1 在早期乳腺癌治療中具有重要作用，且不良反應(yīng)較常用的化療方案更少?？傊琓-DM1 為HER-2 陽(yáng)性型乳腺癌有效且安全的方案，但在新輔助治療階段，仍有待進(jìn)一步Ⅱ期 及 Ⅲ 期 [ 如 EMILIA（NCT00829166）、MARIANNE（NCT0112184）]臨床試驗(yàn)證實(shí)[18-21]。

3 雙靶向藥物聯(lián)合化療的現(xiàn)狀

3.1 曲妥珠單抗+拉帕替尼聯(lián)合化療的取舍 盡管曲妥珠單抗+拉帕替尼在早先的臨床前研究中證實(shí)具有協(xié)同抗HER-2 作用，但是根據(jù)NeoALTTO 試驗(yàn)結(jié)果及后期隨訪數(shù)據(jù)，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼3 年RFS 及OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合組3級(jí)腹瀉及肝酶改變的發(fā)生率明顯高于曲妥珠單抗組[11]。此外，CALGB 40601 和 NSABP B41 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果同樣顯示，雙靶向組pCR與單靶向治療組pCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。以上試驗(yàn)結(jié)果提示HER-2陽(yáng)性型新輔助治療階段在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加入拉帕替尼，雖然可提高pCR，但是對(duì)于遠(yuǎn)期生存的改善尚沒有明確的證據(jù)。

3.2 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)治療 Sims及Yamashita-Kashima Y 等臨床前的體外實(shí)驗(yàn)早已證實(shí)，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗具有協(xié)同抗瘤作用[23-24]。Ⅱ期NeoSphere臨床試驗(yàn)將417例患者分為4個(gè)診療組，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為45.8%，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為29%，帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽pCR 為24%，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗不聯(lián)合化療pCR 為16.8%[25]。后期5年的隨訪結(jié)果顯示，取得pCR的患者與未取得pCR的患者相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了46%，提示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合多西他賽化療的方案在新輔助治療中具有重要作用[26]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究TRYPHAENA 將曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多種化療方案，均達(dá)到理想的pCR（57%～66%），且心臟毒性發(fā)生率較低，安全性和耐受性較好[27]。 Ⅱ期臨床試驗(yàn) BERENICE 研究顯示，ddAC-THP 和FEC-THP兩組方案pCR均＞60%，且安全性與已知雙靶向方案一致。PEONY 試驗(yàn)對(duì)比新輔助階段曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和曲妥珠單抗+安慰劑聯(lián)合多西他賽有效性和安全性，pCR 為39.3%vs.21.8%，其中亞洲人群應(yīng)用可顯著提高t-pCR近1倍，安全性良好，未發(fā)生預(yù)知以外的不良事件。根據(jù)TRAIN-2 試驗(yàn)，TCb+HP 的去蒽環(huán)方案對(duì)比FEC+HP 序貫TCb+HP 方案，結(jié)果顯示，兩組均可以達(dá)到較高pCR，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性方面蒽環(huán)方案明顯較差，但是由于對(duì)照組未選用不良反應(yīng)更輕的AC方案，因此，在曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療中是否可以完全摒棄蒽環(huán)類，尚需要進(jìn)一步隨訪或證實(shí)。但紫杉醇+卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的方案已證實(shí)可顯著提高pCR，耐受性良好，可獲得長(zhǎng)期的生存獲益，已作為NCCN 等指南最新推薦的一線治療方案。

3.3 T-DM1+帕妥珠單抗的展望 如前所述，多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(TCb+H+P)的方案已經(jīng)證實(shí)可以獲得很高的pCR，KRISTINE 試驗(yàn)對(duì)比了該方案與TDM1+帕妥珠單抗（T-DM1+P）不聯(lián)合化療及曲妥珠單抗的方案，研究者預(yù)測(cè)帕妥珠單抗與T-DM1 的多重抗HER-2 作用，以求兩種高效的藥物起到低毒性高療效。然而與TDM1+P 相比，新輔助TCb+H+P 治療達(dá)到了更高的pCR（56%vs.44%），且根據(jù)亞組分析，不論HR 狀態(tài)如何，TCb+H+P的pCR均高于前者。盡管結(jié)果證明TCb+H+P方案不能被“化療豁免”方案取代，但T-DM1+P 的雙靶向方案依然證明可取得不錯(cuò)的療效和更高的安全性，其中3、4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為13%和64%，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和由于不良事件而導(dǎo)致的提前終止率同樣顯著優(yōu)于后者。此外，根據(jù)I-SPY2 試驗(yàn)，T-DM1+P 方案的pCR 優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗的方案（52%vs.22%）。研究者評(píng)估T-DM1+P該方案治療后pCR優(yōu)于對(duì)照組的平均估算值達(dá)到99.5%，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中T-DM1+P 方案優(yōu)于對(duì)照組的最終預(yù)估概率達(dá)到94%。T-DM1+P方案心血管事件、神經(jīng)病變及脫發(fā)的不良反應(yīng)也均優(yōu)于對(duì)照組，肝酶略升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。以上試驗(yàn)的結(jié)果在患者不可耐受傳統(tǒng)新輔助治療方案或身體一般情況較差、合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)病時(shí)，T-DM1+P可能將提供一條嶄新的思路，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)其遠(yuǎn)期生存獲益。

3.4 曲妥珠單抗聯(lián)合P13K 抑制劑的嘗試 PI3K/AKT/mTOR 和MAPK 信號(hào)通路調(diào)控異常，是抗HER-2 藥物靶向治療過(guò)程中重要的耐藥機(jī)制之一。在Wilks等的臨床前研究中，布帕尼西（buparlisib）作為一種PI3K 口服抑制劑，阻斷PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，并與抗HER-2藥物起到聯(lián)合協(xié)同抗腫瘤的作用[28]。但由于難以接受的肝毒性及未達(dá)滿意的pCR，不得不提前終止NeoPHOEBE 試驗(yàn)，該試驗(yàn)提示在HER-2陽(yáng)性型早期乳腺癌中，布帕尼西與曲妥珠單抗聯(lián)合的方案可能性較低[29]。而特異性更強(qiáng)的新一代PI3K抑制劑alpelisib在聯(lián)合T-DM1的相關(guān)Ⅰ期臨床研究中顯示其治療耐受性優(yōu)于布帕尼西，并且在曲妥珠單抗耐藥的HER-2 陽(yáng)性型轉(zhuǎn)移性乳腺癌中具有抗瘤的作用，可期待進(jìn)一步的臨床研究[30]。

4 結(jié)語(yǔ)及展望

HER-2陽(yáng)性型乳腺癌為預(yù)后較差的病理分型，但在靶向藥物出現(xiàn)后，有越來(lái)越多的數(shù)據(jù)支持單靶、雙靶方案應(yīng)用于臨床，大大提高遠(yuǎn)期預(yù)后，并提升了保乳手術(shù)的可行性，并且患者也越發(fā)的接受這種先化療后手術(shù)的新模式，因此，完善的新輔助治療模式與飛速發(fā)展的靶向時(shí)代共同改善了HER-2陽(yáng)性型局部晚期乳腺癌的生存。二者相輔相成，HER-2陽(yáng)性型乳腺癌新輔助治療依賴靶向藥物，靶向藥物在臨床試驗(yàn)階段又需要新輔助治療的療效評(píng)估手段來(lái)反映藥效和不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用中也需要邊治療邊評(píng)估，以給予患者最優(yōu)、最適合的方案。傳統(tǒng)的化療方案往往帶來(lái)較重的臨床不良事件，靶向治療如果在保證療效的前提下，取代最大劑量最多種類的化療藥物，可明顯提高患者的耐受性及安全性。目前，隨著國(guó)家政策支持與適應(yīng)證不斷更新，加之現(xiàn)有多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示其可觀的數(shù)據(jù)結(jié)果，雙靶治療不論在實(shí)際經(jīng)濟(jì)考慮還是其較高的療效及安全性，均展現(xiàn)了其作為HER-2陽(yáng)性型局部晚期乳腺癌的治療效果。此外，有關(guān)抗HER-2家族靶向藥物的研究尚未到達(dá)瓶頸，未來(lái)將有更多療效相關(guān)檢測(cè)手段及更敏感、更準(zhǔn)確的評(píng)估指標(biāo)被實(shí)際應(yīng)用于臨床及科研中，包括新藥的誕生。