李昊萱 黃桁 嚴浩吉 唐宏濤 鄭翔勻 張涵 錢欽春 姜凱元 田東

肺移植是終末期肺病唯一有效的治療方式，而供肺短缺已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)開展肺移植的主要障礙，極大地增加危重肺病患者的等待時間和死亡風險[1-2]。據(jù)報道，各國移植中心肺移植等待名單上患者的病死率為5%～30%[3-5]。當危重移植候選人的病情進一步惡化時，常規(guī)機械通氣和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已無法降低病死率，對于這類患者，優(yōu)先移植也許是挽救生命最有效的策略。

緊急肺移植是一種根據(jù)患者病情緊急程度進行優(yōu)先移植的治療策略，作為一種肺源分配原則，其主要目的是為了減少肺源等待時間并降低等待者病死率[3]。然而，目前關(guān)于緊急肺移植的具體方案和應用標準并未完全統(tǒng)一，各國關(guān)于肺移植受者手術(shù)結(jié)局和凈獲益的研究結(jié)果也存在較大差異。此外，緊急肺移植與經(jīng)典的肺源分配評分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)之間界限也較為模糊，這給臨床肺源分配造成一些困難。本文詳細介紹各國移植中心關(guān)于緊急肺移植的應用情況，并就其定義、分配標準、危險因素、生存結(jié)果、局限性和優(yōu)化措施進行綜述，旨在綜合回顧和評估緊急肺移植的可行性，為進一步降低肺移植等待者的病死率和優(yōu)化肺源分配制度提供理論參考。

1 發(fā)展中的肺源分配制度

現(xiàn)階段，由于肺移植等待者的數(shù)量遠遠超過了可用器官數(shù)量，為了能將肺源分配給等待名單上最需要的移植候選人，并最大限度降低等待移植過程中的高病死率，各國移植中心不斷優(yōu)化肺源分配方式，主要包括LAS系統(tǒng)、預定義的臨床標準體系和中心決策分配系統(tǒng)[3]。事實上，緊急肺移植是一個較為寬泛的概念，不同的肺源分配系統(tǒng)都可以在某種標準下判定移植候選人的“緊急程度”，并非特指基于某一特定標準的優(yōu)先移植策略。例如，美國和歐洲國家器官儲運組織（Eurotransplant）分別采用LAS系統(tǒng)和歐洲LAS（Eurotransplant LAS，ET LAS）系統(tǒng)對移植候選人的狀態(tài)進行評估，通過建立預測模型對候選人的生存獲益進行評分，得分較高代表著擁有較高的移植優(yōu)先權(quán)[6]。美國一般將LAS＞70分定義為緊急狀態(tài)[7]；而歐洲通常將ET LAS＞50分視為緊急狀態(tài)并賦予移植優(yōu)先權(quán)[8]。然而，LAS系統(tǒng)的算法過于復雜，其反映緊急程度的準確性和相關(guān)倫理問題在國際上存在一些爭議[8]。因此，西班牙、法國、英國、瑞士、意大利和澳大利亞等國家并未使用LAS系統(tǒng)，而是根據(jù)各自預定義的臨床標準體系對候選人緊急程度進行評估，具體評估標準因國家和地域而異。值得一提的是，多數(shù)國家都把機械通氣或ECMO的使用作為緊急肺移植的適應證[3]。此外，由北歐5個國家組成的斯堪的納維亞國家器官儲運組織主要根據(jù)患者臨床狀況對肺源進行中心決策分配，每個中心每年可有3例患者優(yōu)先進行緊急肺移植[9]。

2 緊急肺移植的危險因素

2.1 術(shù)前體外生命支持

術(shù)前體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）是公認的影響肺移植受者預后的危險因素，使用ECLS的受者圍手術(shù)期死亡風險較高。由于病情更危重，緊急肺移植受者需要使用更多ECLS，這也是部分中心將其作為緊急肺移植標準的重要原因[3,10]。有研究發(fā)現(xiàn)未行ECLS的緊急肺移植受者與普通擇期肺移植受者的早期生存結(jié)果并無差異，這間接證明了使用ECLS的緊急肺移植受者早期死亡風險較高[10]。肺移植受者的早期預后可能與疾病的嚴重程度有關(guān)，患者既需要呼吸支持也需要血流動力學支持，因此，緊急肺移植手術(shù)前應謹慎評估患者ECLS的使用情況。

2.2 新鮮冰凍血漿輸注

輸血是緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生和死亡的主要危險因素之一。有研究通過分析肺移植受者院內(nèi)死亡的危險因素，證實新鮮冰凍血漿輸注對緊急肺移植的不利影響最大，而并非是通常認為的紅細胞輸注[11]。這可能與容量超負荷、肺損傷和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，新鮮冰凍血漿內(nèi)的抗體數(shù)量可能會加重肺損傷[12-13]。

2.3 血液生化相關(guān)指標

C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟細胞所產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)，主要用于機體的炎癥反應，當發(fā)生感染時，血液CRP水平顯著升高。有研究發(fā)現(xiàn)，緊急肺移植術(shù)后受者病死率增加與術(shù)前CRP水平密切相關(guān)，而與降鈣素水平無關(guān)，表明CRP可能在緊急肺移植的炎癥反應中起作用，而與感染無關(guān)[10-11]。也有研究表明，血清乳酸水平與緊急肺移植預后不良有關(guān)[11]。血清乳酸水平升高是細胞缺氧的指標，有研究表明其升高和組織灌注不足有關(guān)[14]。因此，對圍手術(shù)期乳酸水平進行連續(xù)分析有助于評估受者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況。此外，凝血酶原國際標準化比值（prothrombin time international normalized ratio，PTINR）、白蛋白和膽紅素水平也有助于評估肺移植受者（尤其是肝功能較差的受者）的術(shù)后情況[15]。

2.4 銅綠假單胞菌定植

銅綠假單胞菌定植在囊性纖維化肺移植受者中尤為常見，移植后通常在鼻竇中持續(xù)存在，進而引發(fā)反復的移植后感染[16]，晚期可引發(fā)閉塞性細支氣管炎，影響緊急肺移植受者的術(shù)后生存率[11]。

2.5 供者因素

由于緊急肺移植都是在緊急狀態(tài)下進行的，因此可能更易出現(xiàn)邊緣供肺甚至不完全匹配供肺（如血型或尺寸不匹配），進而增加受者術(shù)后早期的死亡風險，但這僅占緊急肺移植受者死亡風險的4.2%[17]。

3 緊急肺移植的結(jié)果

3.1 等待肺源時期

緊急肺移植的根本目的是通過優(yōu)先為緊急患者進行移植手術(shù)以降低肺移植等待者的高病死率。德國一項研究表明，緊急肺移植的應用使得該中心移植候選人等待期間病死率降低了26%，且所有肺部疾病適應證患者的等待期間病死率均有所下降[18]。在法國，使用預定義臨床標準體系的緊急肺移植后，移植候選人中位等待時間減少了64%，等待期間病死率降低了67%，多數(shù)緊急患者在列入移植等待名單后2個月內(nèi)即可手術(shù)[19]。類似的研究還發(fā)現(xiàn)，自緊急肺移植出現(xiàn)后，緊急肺移植與普通擇期肺移植的等待時間相較之前明顯減少[9,20]。上述研究均表明，基于3種不同類型評判標準的緊急肺移植能有效減少總體移植等待時間，并降低該時期的病死率。

3.2 術(shù)后早期

研究表明，緊急肺移植相比普通擇期肺移植存在更高的早期死亡風險。Tang等[15]認為緊急肺移植具有一個早期且持續(xù)的危險階段，且早期死亡風險在移植術(shù)后2周達到頂峰。在一項預定義臨床標準體系的研究中，緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥風險和院內(nèi)病死率更高，且重癥監(jiān)護室入住時間更長[11]。法國的一項研究顯示，緊急肺移植受者的早期死亡風險較高，且各適應證差異無統(tǒng)計學意義[17]。斯堪的納維亞國家器官儲運組織的研究顯示緊急肺移植受者術(shù)后30 d和術(shù)后90 d生存率均顯著低于普通擇期肺移植受者[9]。而Algar等[21]的研究表明，緊急肺移植與普通擇期肺移植受者的早期生存差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由于其樣本量較少且研究年份較久遠。因此，緊急肺移植受者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風險較高，術(shù)后早期監(jiān)護尤為重要。

3.3 術(shù)后遠期

緊急肺移植與普通擇期肺移植遠期生存結(jié)果爭議較大。部分研究表明，緊急肺移植死亡風險隨時間的推移而逐漸降低，當受者安全度過這一高風險階段，其遠期生存與普通擇期肺移植受者差異無統(tǒng)計學意義[9,11,20]。Schiavon等[11]的研究表明，緊急肺移植與普通擇期肺移植受者術(shù)后1年和3年生存率相似，類似的結(jié)果在斯堪的納維亞國家器官儲運組織的研究中也有體現(xiàn)[7]。然而，也有研究者聲稱緊急肺移植受者的短期生存和遠期生存均明顯差于普通擇期肺移植受者，這可能與受者自身病情嚴重程度有關(guān)[14,22-23]。例如，Roussel等[17]通過建模分析供者、受者及其匹配程度對緊急肺移植術(shù)后總體生存的影響，結(jié)果顯示緊急肺移植的生存結(jié)局只與受者原發(fā)病嚴重程度有關(guān)。

3.4 凈生存獲益

Russo等[24]首次定義了肺移植凈生存獲益的概念，即實際術(shù)后中位生存時間減去實際等待肺源中位時間。相關(guān)研究表明，最低優(yōu)先級組（LAS：＜40分，40～49分）和最高優(yōu)先級組（LAS：80～90分，＞90分）生存獲益最少，而中等優(yōu)先級組（LAS：50～59分，60～69分，70～79分）生存獲益最多。在最高優(yōu)先級組所行的緊急肺移植中，盡管等待肺源的時間較短，但由于其術(shù)后生存很差，凈生存獲益也相對較少。值得注意的是，患者自身危重病情會增加緊急肺移植術(shù)后生存的風險，而較差的術(shù)后生存可能抵消其等待肺源時期的獲益，這可能會增加緊急肺移植在倫理方面的爭議。

4 緊急肺移植的相關(guān)爭議及解決措施

首先，在供肺數(shù)量固定的情況下，優(yōu)先行緊急肺移植就意味著普通擇期肺移植比例的減少，這可能間接導致“非緊急候選人”的等待時間變長，且隨著疾病進展，該類患者可能會進一步發(fā)展為緊急患者而最終選擇緊急肺移植，這對于肺源整體分配制度來說無疑是一個惡性循環(huán)[11]。緊急肺移植患者情況危急、患病程度更重，是預后較差的主要原因，因此，未行緊急肺移植的“非緊急候選人”可能最終因未及時手術(shù)而影響生存，對于整個國家的肺移植人群來說，緊急肺移植雖然降低了緊急患者在等待期間的死亡風險，但同時提高了非緊急候選人的死亡風險，這就可能抵消緊急肺移植所帶來的獲益[25]。

因此，快速而合理的緊急肺移植肺源分配標準亟待完善。Li等[7]把LAS=70分作為緊急肺移植的最佳閾值，對于囊性纖維化患者來說，由于其術(shù)后生存率較高，并發(fā)癥較少，其LAS最佳閾值可降至50分。此外，對過于危重的患者進行緊急肺移植極易導致無效移植，造成肺源浪費，因此有必要對緊急肺移植受者的緊急程度設(shè)置一個截止值。研究表明，當LAS＞90分時，受者術(shù)后病死率顯著升高，此時緊急肺移植的凈生存獲益消失[10]。然而，目前各國移植中心（尤其在預定義的臨床標準體系中）對于緊急肺移植患者的選擇標準尚未統(tǒng)一，我們期待更多的多中心合作來探索緊急患者的臨床標準共識，進而更科學地指導緊急肺移植的臨床實踐。

再者，緊急肺移植對移植適應證存在一定偏向性，隨著緊急肺移植的推廣，限制性肺疾病患者的移植比例增加，而阻塞性肺疾病患者的移植比例顯著降低，這可能會引發(fā)一系列倫理問題[12,26]。德國的一項研究表明，間質(zhì)性肺部疾病患者的移植比例從2012年的27%增至2016年的54%，而同期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的移植比例從29%降至19%[26]。因此，COPD患者可能在緊急肺移植系統(tǒng)中需要等待更長時間才能進行移植，這無疑增加了等待期病死率和術(shù)后生存質(zhì)量的風險?？陀^上，COPD進展較慢，緊急肺移植對延長生存期方面的獲益不大，但移植獲益要求在挽救生命的同時考慮生活質(zhì)量等方面的因素。

此外，為避免緊急肺移植導致普通擇期肺移植減少，對整體移植人群產(chǎn)生不利影響，必須限制各移植中心的緊急肺移植配額。斯堪的納維亞國家器官儲運組織將緊急肺移植比例限制為所有等待肺源患者的8.3%[10]。然而，德國緊急肺移植（LAS≥50分）的配額比例高達28%[18]。與之相比，美國所規(guī)定的比例略低，2017年有15%的患者（LAS＞50分）行緊急肺移植[27]。法國各中心通過專家評估以限制病情過于嚴重的患者進行移植，保持緊急肺移植比例在20%左右[20]。西班牙的移植中心并未限制緊急肺移植的固定配額，但其緊急肺移植的適應證只包括行有創(chuàng)機械通氣或嚴重肺動脈高壓[25]。目前，各個國家地區(qū)移植中心的手術(shù)能力和移植容量的差異導致緊急肺移植的極限配額尚未統(tǒng)一，我們建議各國加強合作，根據(jù)各中心移植經(jīng)驗制定個性化的緊急肺移植最佳配額。

5 小結(jié)及展望

緊急肺移植是降低患者等待移植過程中高病死率的有效措施。然而目前各國移植中心對緊急肺移植的應用存在較大差異，一些定義標準的相關(guān)問題也亟待解決?？偟膩碚f，應準確而快速選擇緊急患者以避免無效移植，也需要積極避免因術(shù)后高風險和適應證偏向性而產(chǎn)生的倫理問題。因此，未來緊急肺移植相關(guān)研究應側(cè)重于尋求緊急狀態(tài)的最佳定義和極限配額，并制定平衡緊急肺移植和普通擇期肺移植的臨床共識，進而指導緊急肺移植的有效推廣和合理應用。