肖正楠 李俊輝 蔣捷 周趙沁 張宇 郭郴 王錳 明英姿

自1963年Starzl教授將肝移植技術(shù)首次應(yīng)用于臨床以來(lái)，歷經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，目前肝移植已成為治療各種終末期肝病公認(rèn)的有效手段。隨著肝移植外科學(xué)技術(shù)、圍手術(shù)期管理和術(shù)后隨訪及治療的發(fā)展，肝移植受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率已得到顯著的提高。根據(jù)美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）與移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）2016年公布的數(shù)據(jù)顯示，肝移植術(shù)后移植物的5年存活率為70%[1]。中國(guó)肝移植數(shù)據(jù)顯示，2015年以來(lái)良性終末期肝病肝移植受者術(shù)后3年的累積生存率為88.9%[2]。隨著肝移植手術(shù)成功率及術(shù)后受者長(zhǎng)期生存率的提高，其面臨的挑戰(zhàn)不再局限于外科技術(shù)或是免疫抑制治療的復(fù)雜性。移植前、后代謝性疾病包括移植后糖尿?。╬ost-transplantation diabetes mellitus，PTDM）已成為影響受者長(zhǎng)期存活以及生活質(zhì)量的重要并發(fā)癥之一。肝移植受者PTDM的發(fā)生率為14%～44%[3]，中國(guó)肝移植受者PTDM的發(fā)生率與國(guó)際水平相近，為24.3%[4]。各項(xiàng)研究表明發(fā)生PTDM的肝移植受者術(shù)后10年累積病死率顯著增加，且術(shù)后移植物存活時(shí)間明顯縮短，排斥反應(yīng)、心血管疾病等不良事件發(fā)生率也顯著升高[5-7]。然而，不同移植中心對(duì)PTDM的認(rèn)識(shí)全面性和重視程度存在差異，管理效果也不盡相同。早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和篩查、積極預(yù)防對(duì)PTDM的管理和改善受者的長(zhǎng)期預(yù)后具有重要的作用。因此，了解PTDM的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療等方面的研究進(jìn)展，提高肝移植受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量至關(guān)重要。

1 PTDM的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

PTDM一詞的使用飽受爭(zhēng)議，因?yàn)樗亩x含糊不清，無(wú)法真正將移植術(shù)后新發(fā)生的糖尿病與移植前即存在的糖尿病或糖耐量減低區(qū)分開(kāi)來(lái)。2003年巴塞羅那國(guó)際專家小組會(huì)議才發(fā)表了第1個(gè)共識(shí)指南[8]，重命名為移植后新發(fā)糖尿?。╪ew onset diabetes after transplantation，NODAT），盡管這一術(shù)語(yǔ)區(qū)分開(kāi)了所有移植前的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但只適用于移植前無(wú)糖尿病或糖耐量減低、移植后才發(fā)展為糖尿病的受者。后續(xù)10余年繼續(xù)沿用這一定義，直到2014年維也納國(guó)際共識(shí)會(huì)議建議從NODAT改回PTDM[9]，以強(qiáng)調(diào)其診斷時(shí)間而不是發(fā)生時(shí)間。NODAT被認(rèn)為是移植對(duì)血糖代謝的病理生理影響，它意味著在移植前排除糖尿病，但是對(duì)于許多中心而言，無(wú)法做到有效的移植前篩查，而PTDM則通過(guò)簡(jiǎn)單描述移植后新診斷的糖尿病（無(wú)論它的發(fā)生時(shí)間在移植前還是移植后，或是移植前即存在無(wú)論它是否被診斷）來(lái)解決這些缺點(diǎn)。

PTDM指移植后新診斷的糖尿病，包括移植前即存在但未被診斷的糖尿病，適用于臨床穩(wěn)定的移植后持續(xù)高血糖受者[9]。移植術(shù)后早期，可能由于手術(shù)應(yīng)激、免疫抑制治療、急性感染等因素出現(xiàn)暫時(shí)性高血糖，此時(shí)不宜診斷為PTDM，一般認(rèn)為移植術(shù)后早期（1個(gè)月內(nèi)）血糖異常是普遍現(xiàn)象，其中只有一部分最終發(fā)展成PTDM。2014年國(guó)際會(huì)議專家共識(shí)認(rèn)為，當(dāng)受者免疫抑制治療穩(wěn)定后，沒(méi)有急性感染的情況下，才考慮進(jìn)行PTDM的診斷[9]。PTDM與普通人群2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制基本相同，即由于家族遺傳、代謝紊亂、炎癥免疫、藥物作用等因素導(dǎo)致的外周胰島素抵抗增加或胰島素分泌功能損害，使得機(jī)體糖代謝發(fā)生紊亂，從而產(chǎn)生糖尿病相關(guān)癥狀[10]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）2014年提出具有糖尿病典型癥狀且存在以下4項(xiàng)指標(biāo)之一的即可診斷為糖尿?。海?）隨機(jī)血糖（random plasma glucose，RPG）≥200 mg/dL（11.1 mmol/L）；（2）空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥126 mg/L（7.0 mmol/L）；（3）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2小時(shí)血糖（2-hour plasma glucose，2HPG）≥200 mg/dL（11.1 mmol/L）；（4）糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%[11]。

2 肝移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素

2.1 一般危險(xiǎn)因素

2.1.1 年 齡 年齡為2型糖尿病明確的危險(xiǎn)因素，中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)關(guān)于肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病報(bào)告指出，受者年齡＞50歲是PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。

2.1.2 遺傳因素 糖尿病家族史是PTDM的明確危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病候選基因單核苷酸多態(tài)性與PTDM的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究顯示，肝移植供者和（或）受者rs237025基因突變與PTDM風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，提示rs237025基因多態(tài)性與PTDM相關(guān)[13]。同時(shí)，有研究表明PTDM發(fā)生與種族相關(guān)[14]。英國(guó)一項(xiàng)研究表明，與白種人相比，南亞裔人群發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)更高[15]，而新加坡國(guó)立大學(xué)一項(xiàng)研究表明PTDM的發(fā)生與受者是否華裔并無(wú)相關(guān)性[16]。

2.1.3 肥胖與代謝綜合征 肥胖、高血壓、高血脂、高尿酸血癥等代謝性疾病是糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。代謝綜合征（特別是低高密度脂蛋白血癥）是PTDM的危險(xiǎn)因素之一[12]，而肥胖是代謝性疾病的中心因素。中國(guó)肝移植注冊(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞25 kg/m2是PTDM的重要危險(xiǎn)因素之一[4]。而相比BMI，中央型肥胖（即內(nèi)臟脂肪面積和腹圍的增加）似乎與糖尿病這類代謝性疾病的關(guān)系更加緊密，近期研究表明，中央型肥胖與PTDM存在相關(guān)性，其中內(nèi)臟脂肪面積是PTDM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。

2.1.4 病毒感染 有研究表明，丙型病毒性肝炎（丙肝）肝移植受者PTDM的發(fā)生率較非丙肝肝移植受者明顯增加[18]，且抗丙型肝炎病毒治療能夠明顯改善胰島素抵抗，但其具體機(jī)制目前尚不清楚[19]。同時(shí)，有研究表明巨細(xì)胞病毒感染也是肝移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[20]。而乙型肝炎病毒感染與PTDM的發(fā)生無(wú)相關(guān)性[21]。

2.2 肝移植特異性危險(xiǎn)因素

2.2.1 慢性肝病 終末期肝病所致的肝衰竭可能通過(guò)改變胰島素敏感性，或影響胰島素的清除及分泌，直接破壞機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致肝源性糖尿病發(fā)生[22]。同時(shí)，研究證實(shí)2型糖尿病與炎癥反應(yīng)活性上調(diào)導(dǎo)致代謝障礙有關(guān)，慢性肝病病人體內(nèi)長(zhǎng)期慢性炎癥很可能會(huì)加重糖代謝功能障礙，并導(dǎo)致PTDM[23]。

2.2.2 肝移植手術(shù) 肝移植手術(shù)本身可能誘發(fā)胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，肝門靜脈去神經(jīng)支配后，OGTT血糖及胰島素受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）較去神經(jīng)支配前升高50%[24]。其機(jī)制可能是肝移植術(shù)后所有肝神經(jīng)均被切斷，引起胰島素抵抗、餐后高血糖、攝食行為改變以及對(duì)肝細(xì)胞刺激減少，導(dǎo)致PTDM。但肝臟外科手術(shù)對(duì)于PTDM的具體影響尚沒(méi)有定論，還有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用是導(dǎo)致PTDM的特異性危險(xiǎn)因素，主要包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）（如他克莫司、環(huán)孢素）、糖皮質(zhì)激素、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（如西羅莫司、依維莫司）。值得一提的是，目前尚無(wú)研究表明嗎替麥考酚酯與PTDM相關(guān)。而新型免疫抑制劑貝拉西普被認(rèn)為不影響機(jī)體葡萄糖代謝，與他克莫司相比，采用以貝拉西普為主的免疫抑制方案的受者PTDM發(fā)生率較低，胰島素敏感性受損較小[25]。

2.2.3.1 CNI類藥物 CNI類藥物目前已成為肝移植受者免疫抑制方案中的基礎(chǔ)用藥。研究顯示，CNI類藥物具有胰島β細(xì)胞毒性，可抑制胰島素合成和分泌，誘發(fā)高胰島素血癥及胰島素抵抗[26]。研究表明，他克莫司和環(huán)孢素對(duì)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能有明顯抑制作用[27]，而隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用他克莫司的受者PTDM發(fā)生率明顯高于使用環(huán)孢素的受者[28]。

2.2.3.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在肝移植術(shù)后應(yīng)用長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，其對(duì)PTDM的影響不容忽視。研究表明，糖皮質(zhì)激素可通過(guò)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能障礙，包括降低對(duì)葡萄糖的敏感性和損害胰島素的分泌功能，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而誘發(fā)PTDM[29]。

2.2.3.3 mTOR抑制劑 有研究報(bào)道，西羅莫司可以通過(guò)增加胰島素抵抗、降低胰島β細(xì)胞功能和質(zhì)量誘導(dǎo)糖尿病[30]。與他克莫司相比，采用以西羅莫司為主的免疫抑制方案的受者，其PTDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高33%[31]。

2.2.4 急性排斥反應(yīng) 研究表明，急性排斥反應(yīng)也是導(dǎo)致PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]。通常發(fā)生急性排斥反應(yīng)后使用大劑量的糖皮質(zhì)激素，會(huì)導(dǎo)致高血糖的發(fā)生[33-34]。

2.2.5 其 他 已有研究報(bào)道，其他移植特異性因素如供肝脂肪變性、供肝熱缺血損傷等均為PTDM的危險(xiǎn)因素[35-36]。

3 肝移植受者PTDM的防治

PTDM及其相關(guān)并發(fā)癥是可以被預(yù)防或是早期干預(yù)的，但目前仍缺乏肝移植受者PTDM管理及其相關(guān)并發(fā)癥的研究數(shù)據(jù)，其預(yù)防及管理目前仍依賴于非移植人群的2型糖尿病研究結(jié)果。

3.1 非藥物干預(yù)

3.1.1 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及篩查 所有肝移植受者均應(yīng)接受糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括完整的病史和家族史等。存在PTDM高危因素的受者，應(yīng)注重糖尿病的篩查，《中國(guó)移植后糖尿病診療技術(shù)規(guī)范（2019版）》指出，OGTT聯(lián)合HbA1c、午后血糖監(jiān)測(cè)（afternoon glucose monitoring，AGM）的篩查方式可能是兼具檢查效率和診斷效能的理想方法[37]。

目前，OGTT仍是診斷PTDM的金標(biāo)準(zhǔn)，其在診斷糖耐量減低方面比FPG更具優(yōu)勢(shì)，不僅能準(zhǔn)確地診斷PTDM，還能評(píng)估FPG受損和糖耐量減低[38]。但由于OGTT耗時(shí)耗力，在一般的器官移植中心并不實(shí)用，因此并沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。HbA1c對(duì)于PTDM的診斷存在一定局限性，肝移植術(shù)后早期存在貧血，紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)率增加，免疫抑制劑抑制骨髓中的紅細(xì)胞增殖，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估HbA1c的真實(shí)水平[39]。2014年維也納國(guó)際會(huì)議共識(shí)認(rèn)為HbA1c≥6.5%可用于診斷糖尿病，但它不應(yīng)該單獨(dú)作為PTDM的診斷工具，特別是在移植術(shù)后1年內(nèi)[9]。FPG用于肝移植受者的篩查可能低估實(shí)際血糖異常的發(fā)生率，由于肝移植受者糖皮質(zhì)激素應(yīng)用多在上午，其所致高血糖效應(yīng)在給藥后7～8 h達(dá)到高峰。有研究顯示，在腎移植受者術(shù)后6周內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素類藥物治療時(shí)，采用毛細(xì)血管血糖的AGM發(fā)現(xiàn)血糖異常的效果優(yōu)于FPG、OGTT 和 HbA1c[37]。

3.1.2 生活方式干預(yù)及并發(fā)癥處理 一旦確診PTDM或是符合PTDM特征的肝移植受者，需要立即開(kāi)始生活方式干預(yù)，提高他們對(duì)糖尿病防治的知曉度和參與度，倡導(dǎo)合理膳食、控制體質(zhì)量、適量運(yùn)動(dòng)、限鹽、控?zé)?、限酒、心理平衡的健康生活方式，其中針?duì)飲食運(yùn)動(dòng)調(diào)控難以逆轉(zhuǎn)的肥胖甚至可以進(jìn)行減重手術(shù)以控制體質(zhì)量。合并乙型肝炎病毒及巨細(xì)胞病毒感染的受者應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療。合并高血壓、血脂異常的受者，應(yīng)予以合理降壓、調(diào)脂治療，以降低相關(guān)心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。

3.1.3 免疫抑制方案調(diào)整 免疫抑制劑的使用是肝移植受者PTDM發(fā)展的主要可控危險(xiǎn)因素，但目前關(guān)于免疫抑制劑調(diào)整影響PTDM發(fā)展的研究主要集中于腎移植。研究表明，將他克莫司轉(zhuǎn)化為環(huán)孢素可以改善腎移植受者的葡萄糖代謝，逆轉(zhuǎn)PTDM[40]。有研究報(bào)道，肝移植術(shù)后使用后無(wú)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案可顯著降低PTDM的發(fā)生率[41]。關(guān)于免疫誘導(dǎo)治療，與白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2受體拮抗劑（巴利昔單抗）相比，使用阿侖單抗可以降低PTDM的發(fā)生率[42]。但目前沒(méi)有證據(jù)表明免疫抑制方案的調(diào)整能夠在降低PTDM風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)不增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，《中國(guó)移植后糖尿病診療技術(shù)規(guī)范（2019版）》認(rèn)為調(diào)整免疫抑制方案的原則是不增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，保證移植物的安全[37]。

3.2 藥物干預(yù)

3.2.1 胰島素 肝移植受者PTDM的管理須考慮多種因素影響，包括手術(shù)應(yīng)激、疼痛、術(shù)后早期高劑量免疫抑制劑使用、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等[12]。鑒于這些因素對(duì)于血糖波動(dòng)及胰島素需求的影響，胰島素是術(shù)后早期最安全、最有效的藥物，并具有長(zhǎng)遠(yuǎn)的益處[43]。相比口服降糖藥或是生活方式干預(yù)，它具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不損傷肝腎功能、快速高效調(diào)整血糖等優(yōu)勢(shì)。

3.2.2 口服降糖藥 雖然治療2型糖尿病的口服降糖藥物種類繁多，但只有少數(shù)藥物在移植受者中進(jìn)行過(guò)安全性測(cè)試，而且其中大多是腎移植受者。而在肝移植受者中，與胰島素不同，部分口服降糖藥以細(xì)胞色素P450依賴的方式在肝臟中被廣泛代謝清除，而當(dāng)肝功能不全發(fā)生代謝障礙時(shí)，它們可能會(huì)積累在受者的血液循環(huán)中，導(dǎo)致低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率提高。

3.2.2.1 傳統(tǒng)口服降糖藥 作為2型糖尿病基礎(chǔ)用藥及一線用藥，二甲雙胍是PTDM的潛在治療藥物，但由于缺乏治療PTDM受者的安全性數(shù)據(jù)，其使用一直受限。二甲雙胍可能加重使用免疫抑制劑受者的胃腸道不良反應(yīng)，以及加重腎功能損害[44]。由于磺脲類和格列奈類降糖藥均在肝臟中被代謝清除，肝功能障礙對(duì)其血藥濃度的影響較大，其應(yīng)用可能受限。而吡格列酮能顯著改善腎移植受者的FPG，而且不良事件發(fā)生率較低[45]。

3.2.2.2 新型口服降糖藥 新型口服降糖藥治療PTDM的優(yōu)勢(shì)逐漸被發(fā)掘。胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1激動(dòng)劑與可與GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌，減少胰高血糖素釋放，同時(shí)延緩胃排空，形成飽腹感[46]。此外，研究表明GLP-1激動(dòng)劑不僅具有降糖作用，而且還有潛在的抗高血壓、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)作用[47]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制劑可拮抗SGLT2介導(dǎo)的腎臟近端小管葡萄糖的重吸收，從而降低血糖、體質(zhì)量和血壓。有研究報(bào)道，SGLT2抑制劑可保護(hù)移植受者腎臟和心血管，值得進(jìn)一步研究[48]。如研究表明，卡格列凈可改善腎移植受者的血糖、體質(zhì)量和血壓[49]；在他克莫司誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，恩格列凈可降低血糖并增加血漿胰島素水平和胰島大小[50]。

二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-4抑制劑可延長(zhǎng)內(nèi)源性腸降血糖素（GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽）的半衰期，從而發(fā)揮降血糖作用。維格列汀和西格列汀在腎移植受者中的安全性和有效性均已得到證實(shí)[51-52]，此外，有研究表明DPP-4在肝臟中高表達(dá)，可能參與乙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝和肝細(xì)胞癌等多種慢性肝病的發(fā)展[53]，提示DPP-4抑制劑在肝移植受者中可能具有特異性的治療作用。但由于DPP-4抑制劑在肝臟被代謝清除，因此也面臨血藥濃度過(guò)高的風(fēng)險(xiǎn)。

SGLT2抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑能夠改變腎病、心血管疾病的進(jìn)展，DPP-4抑制劑對(duì)慢性肝病可能具有治療作用，新型口服降糖藥在PTDM中的應(yīng)用前景非常可觀，但其安全性和有效性仍需要大量臨床研究結(jié)果支持。

4 小 結(jié)

PTDM由多種因素共同作用導(dǎo)致，是影響移植物功能及受者長(zhǎng)期生存的主要并發(fā)癥之一。其危險(xiǎn)因素包括年齡、遺傳因素、肥胖、病毒感染等一般性因素，以及慢性肝病、肝移植手術(shù)、免疫抑制劑、供肝脂肪變性、供肝的熱缺血損傷等移植特異性因素。早期預(yù)防和篩查并進(jìn)行積極干預(yù)和治療，對(duì)提高肝移植受者的長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量至關(guān)重要。今后的研究中，應(yīng)提出更加科學(xué)系統(tǒng)的PTDM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及篩查體系，制定肝移植受者的個(gè)性化免疫抑制方案，以及進(jìn)一步研究新型或經(jīng)典降糖藥的安全性及有效性。