李偲涵 唐宏濤 徐琳 王俊杰 姜凱元 嚴浩吉 李昊萱 鄭翔勻 陳婷婷 付思怡 田東

1983年加拿大多倫多總院完成了世界首例肺移植手術(shù)，且受者長期存活，證明了同種異體肺移植技術(shù)的可行性[1]。隨肺移植技術(shù)和術(shù)后管理方案的不斷優(yōu)化，肺移植已成終末期肺病病人的最佳治療選擇。盡管肺移植受者術(shù)后短、中期生存已得到明顯改善，慢性移植肺功能障礙和慢性肺病仍然是影響受者長期預(yù)后的主要障礙。據(jù)國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報告，肺移植受者術(shù)后1、3、5年生存率分別為80%、65%和54%，總體中位生存期6.7年，但長期預(yù)后仍不理想[2-3]。惡性腫瘤作為肺移植受者術(shù)后5～10年內(nèi)第2大最常見的死亡原因，相關(guān)病死率為17.3%[2]。同時流行病學顯示實體器官移植受者惡性腫瘤風險較普通人群增加了2～5倍[4-5]。免疫抑制在移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)展進程中扮演重要推進角色，肺移植受者接受的免疫抑制強度更強，因此罹患惡性腫瘤的風險更高[5]。

肺移植術(shù)后最常見的惡性腫瘤包括非黑色素瘤皮膚癌（nonmelanoma skin cancer，NMSC）、移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）和肺癌，而甲狀腺癌、原發(fā)性肝癌（肝癌）、前列腺癌和乳腺癌等較少報道，肺移植供者來源惡性腫瘤則更為罕見，以惡性黑色素瘤、小細胞肺癌等為主[4-8]。肺移植術(shù)后發(fā)生惡性腫瘤的危險因素主要包括吸煙、光照、癌癥史、免疫抑制、致癌病毒和疾病特異性關(guān)聯(lián)等[5]。此外，肺移植受者罹患惡性腫瘤的誘導機制主要分3大類：（1）免疫抑制劑的直接促癌特性；（2）腫瘤細胞免疫監(jiān)視功能受損；（3）致癌病毒重新激活[4]。但供者來源的惡性腫瘤多與移植物細胞惡性轉(zhuǎn)化或潛在惡性腫瘤傳播有關(guān)[4-8]。惡性腫瘤嚴重威脅肺移植受者術(shù)后遠期生存狀況，本文就最常見的幾大惡性腫瘤的危險因素、預(yù)防及治療方式做一綜述。

1 供者來源的惡性腫瘤

大多數(shù)供者來源的惡性腫瘤發(fā)生在移植術(shù)后初期。反復(fù)的免疫抑制，為外來癌細胞提供了絕佳的生長條件。但供者來源的惡性腫瘤仍然十分罕見，發(fā)生率不超過0.05%，且不同類型惡性腫瘤的傳播風險差異較大[9]?；准毎つw癌、宮頸原位癌和微小浸潤性甲狀腺濾泡癌等傳播風險較低（＜0.1%），而惡性黑色素瘤、非原位癌的乳腺癌和結(jié)腸癌、小細胞肺癌、腎細胞癌（＞7 cm）、轉(zhuǎn)移性癌癥等傳播風險較高[8]。

肺移植中，供者來源的惡性腫瘤主要是肺癌，研究多為個案報道。Schwarz等[10]報道了1例因重度肺動脈高壓行緊急雙肺移植的病例，供者有30年吸煙史，受者肺移植術(shù)后3.5年發(fā)現(xiàn)局部晚期鱗狀細胞癌。Rodrigues等[11]亦報道了1例因肺塵埃沉著病接受肺移植的案例，供者有吸煙史，受者肺移植術(shù)后4.5年內(nèi)檢查出3個肺部結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)性質(zhì)為肺腺癌和表皮樣癌?？梢姽┱呶鼰熓肥欠我浦残g(shù)后受者發(fā)生肺癌的重要危險因素，且供者來源的惡性腫瘤發(fā)生后受者預(yù)后極差。既往基于嚴格的供者選擇標準，供者來源的惡性腫瘤較為罕見。但近年來供者的極度短缺迫使許多移植中心考慮采用擴大標準供者[供者年齡55～60歲，吸煙史＞20年，氧合指數(shù)301～350 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）等]供肺，導致供者來源的惡性腫瘤發(fā)生率有所提高[10-11]。

供者來源的惡性腫瘤在受者接受免疫抑制治療時有擴散的潛在風險。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞擴散，可減弱或停止免疫抑制治療，也可以切除含有腫瘤組織的部分移植物，對化學藥物治療（化療）敏感的腫瘤可采用化療。

2 受者新發(fā)惡性腫瘤

2.1 非黑色素瘤皮膚癌

雖然NMSC在黃種人中較為罕見，但在肺移植受者中，NMSC是術(shù)后主要新發(fā)腫瘤之一，5年累積發(fā)生率為26%，皮膚鱗狀細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）為主要病理類型，其次為基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC），發(fā)生率分別為21%和10%[12-13]。與其他實體器官移植受者相比，肺移植受者接受的免疫抑制強度更強，罹患皮膚癌的風險更高，且所患NMSC更具侵襲性，具有較高的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和病死率。

NMSC高發(fā)的危險因素包括免疫抑制、藥物誘導、高齡和過度日照等，且發(fā)生率隨生存期延長而增長[12-13]。既往研究報道，硫唑嘌呤治療可使cSCC發(fā)病風險增加100倍以上[14-15]。硫唑嘌呤的代謝物6-硫鳥嘌呤能夠取代一小部分皮膚細胞DNA中的鳥嘌呤，并累積成為一種內(nèi)源性長波紫外線（ultraviolet A，UVA）發(fā)色團。該發(fā)色團具有光敏性和誘變特性，有助于腫瘤進展。使用霉酚酸酯代替硫唑嘌呤治療可降低cSCC的發(fā)生率[3]。此外，伏立康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物也與cSCC發(fā)生率相關(guān)，尤其是伏立康唑。D'Arcy 等[16]的研究顯示，與對照組相比，伏立康唑組cSCC發(fā)病風險增加3倍。伏立康唑還與多種急、慢性光毒性反應(yīng)和光化性角化病有關(guān)，其主要代謝物伏立康唑N-氧化物，可能使角質(zhì)形成細胞對UVA輻射敏感，導致cSCC發(fā)病風險呈劑量依賴性升高。伊曲康唑和泊沙康唑能夠通過抑制Hedgehog（Hh）信號通路抑制BCC的發(fā)展[13,17]，但D'Arcy 等[16]分析發(fā)現(xiàn)此兩種藥物的使用增加了BCC發(fā)病風險。

考慮藥物具有光敏性等特征，受者應(yīng)減少日照時間，提高NMSC防范及避光保護意識[12]。肺移植受者NMSC治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以放射免疫治療，但手術(shù)部位感染、傷口裂開以及創(chuàng)口出血等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險較高。橫向比較接受免疫抑制治療的肺移植受者，服用環(huán)孢素的受者行NMSC手術(shù)切除后并發(fā)癥發(fā)生率最低，而服用西羅莫司、他克莫司和潑尼松的受者并發(fā)癥發(fā)生風險較高[18]。同時應(yīng)對受者的免疫抑制方案做出調(diào)整，如調(diào)整劑量至治療可接受的較低的劑量水平。對于接受多種藥物治療方案的受者，特別是三聯(lián)治療方案，可能會停用一種藥物。在長期接受免疫抑制治療的受者中，一般選擇停用硫唑嘌呤。另一種方法是從基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案轉(zhuǎn)化為基于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司或依維莫司）的方案。無法進行手術(shù)和手術(shù)風險高的受者，以放射治療（放療）為主[12]。Hh信號通路與BCC發(fā)展有關(guān)，采用全身Hh抑制劑維莫德吉和索尼德吉能夠在BCC病人中取得較好的療效[19-20]。此外，西米普利單抗是針對程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的高效、高親和力的單克隆抗體，治療晚期cSCC療效良好[21]。因為抑制PD-1的免疫療法可能會增加排斥反應(yīng)的發(fā)生風險，目前并未應(yīng)用于肺移植受者。

2.2 移植后淋巴組織增生性疾病

PTLD是指各類器官移植或造血干細胞移植后淋巴細胞異常增殖所導致的良性多克隆向惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)變的疾病譜，包括多種疾病形式的綜合征，是實體器官移植中癌癥相關(guān)死亡的最常見原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織造血和淋巴組織腫瘤分類，將PTLD分為4類：早期病變（包括漿細胞增生、傳染性單核細胞增多癥樣PTLD），多形性PTLD，單形性PTLD（B細胞和T細胞類型）和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤樣PTLD。PTLD的1、5、10年累積發(fā)生率分為1.14%、2.47%、4.12%[4,22]。據(jù)Grewal等[23]報道，1例移植前愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）陽性的受者術(shù)后5年檢查出膀胱彌漫性大B細胞淋巴瘤。Haji等[24]報道，1例男性受者在術(shù)后接受7個月高強度免疫抑制治療后診斷為EBV相關(guān)PTLD。PTLD受者總體預(yù)后較差，移植術(shù)后5、10、25年生存率分別為60%、34%、7%，且PTLD受者慢性移植肺功能障礙發(fā)作進程更快[25-26]。

PTLD發(fā)生的危險因素包括EBV感染、免疫抑制、受者年齡以及遺傳因素等。正常情況下，宿主與體內(nèi)病毒建立了良好的共生關(guān)系，免疫力健全的個體能夠通過循環(huán)T細胞控制EBV復(fù)制，其細胞毒T淋巴細胞系的免疫反應(yīng)能夠減緩PTLD的進程。但免疫抑制治療致使EBV潛伏抗原特異性CD8+T細胞監(jiān)測功能受損，EBV激活，刺激B細胞大量增殖同時發(fā)生突變，而后病毒載量增加致使移植后特定惡性腫瘤發(fā)生率增加[4-5,22,27-29]。此外，在器官移植術(shù)后接受免疫抑制治療的受者中，卡波西肉瘤顯著高發(fā)，可能與免疫抑制導致的免疫缺陷，進而激活潛伏病毒有關(guān)[30]。可見免疫抑制所致免疫缺陷是多種新發(fā)腫瘤的重要誘因。

PTLD治療方式主要包括免疫抑制劑減量、利妥昔單抗、細胞毒性化療、放療或局部手術(shù)以及EBV特異性細胞毒T淋巴細胞（EBV-specific cytotoxic T lymphocyte，EBV-CTL）過繼免疫治療[31]。適當情況下使用抗病毒預(yù)防治療，監(jiān)測巨細胞病毒、EBV等慢性病毒感染受者的病毒DNA載量，對識別病毒相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生風險具有重要意義[32]。免疫抑制劑減量通常是治療的首選，當免疫抑制劑減量不適用時，可采用利妥昔單抗單獨使用或聯(lián)合細胞毒性化療（貫序或同時）方案，其治療耐受性良好，應(yīng)答率達55%[31]。盡管約2/3的受者對這些治療表現(xiàn)出初步的完全緩解，但并不持久，整體生存率低[33]。近年來，靶向免疫療法備受關(guān)注，已被證實能夠部分改善受者預(yù)后。目前正在探索的方法包括離體擴增以及 EBVCTL過繼免疫治療等。利妥昔單抗加或不加免疫抑制劑減量治療效果不佳時，可盡早考慮EBV-CTL過繼免疫治療[33]。

2.3 肺 癌

肺移植受者肺癌發(fā)生率較其他實體器官移植受者高[5]。與普通人群相比，肺移植受者肺癌患病風險增加了5倍，發(fā)生率為1%～9%[34-35]。慢性阻塞性肺疾病和間質(zhì)性肺疾病是肺移植的主要指征，并且都與移植術(shù)后肺癌發(fā)生相關(guān)。肺移植受者確診肺癌的平均年齡為58歲，其原發(fā)病中慢性阻塞性肺疾病占76%，特發(fā)性肺纖維化占19%。此外，相比于雙肺移植受者，單肺移植受者肺癌發(fā)生率更高且多為原生肺肺癌，約占91%，絕大多數(shù)為非小細胞肺癌[36]。

肺癌高發(fā)的危險因素較為復(fù)雜，包括遺傳、年齡、外界環(huán)境、免疫抑制以及惡性腫瘤史等。肺移植術(shù)前長期暴露于致癌毒素（例如香煙煙霧）中會增加術(shù)后肺癌的發(fā)生風險[5,34-35,37-38]。近期惡性腫瘤病史是肺移植的絕對禁忌證，此類病人行肺移植存在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風險，但經(jīng)治療后無瘤生存超過5年的病人則可納入肺移植等待名單，同時術(shù)后長期監(jiān)測尤為重要。Faccioli 等[39]報道了1例小細胞肺癌病人治療后5年無復(fù)發(fā)，后因肺氣腫行肺移植，術(shù)后狀況良好，無腫瘤復(fù)發(fā)。肺移植術(shù)前應(yīng)對病人的惡性腫瘤史進行嚴格篩查，但目前篩查力度仍不理想，諸如正電子發(fā)射計算機體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查等篩查方式都存在一定的假陰性率，而采用侵入性手術(shù)獲取組織診斷對呼吸儲備有限的病人尤其危險[40]。

肺移植術(shù)后肺癌治療十分困難。調(diào)整免疫抑制劑優(yōu)先考慮包含mTOR抑制劑的免疫抑制方案，這類免疫抑制劑具有潛在的抗腫瘤作用，在調(diào)節(jié)細胞存活、代謝、生長和蛋白質(zhì)合成方面起著至關(guān)重要的作用，但其在非小細胞肺癌治療中的作用尚不清楚[41-42]。而采用手術(shù)切除或化療進行治療時應(yīng)考慮病人有無合并癥，呼吸儲備是否良好，應(yīng)據(jù)實際情況制定治療方案[40]。近幾年，免疫檢查點抑制劑治療已成為晚期非小細胞肺癌的重要治療選擇，數(shù)據(jù)顯示該治療方案使病人總體生存期得到了改善，但是由于其將增加排斥反應(yīng)的發(fā)生風險，器官移植受者不被納入考慮范圍，仍需進一步研究以優(yōu)化這些受者的抗癌治療方法[43]。由于免疫抑制導致腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移性更強，肺移植受者發(fā)生肺癌后通常比普通肺癌病人預(yù)后差[35,44]。

2.4 其他惡性腫瘤

與正常人群相比，肺移植受者乳腺癌的發(fā)生率較低，但其預(yù)后較差。有乳腺癌病史的受者盡管接受免疫抑制治療后，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較低，但復(fù)發(fā)受者5年和10年惡性腫瘤特異性生存率僅有66.3%和49.7%[5,18,45]。囊性纖維化肺移植受者較其他非囊性纖維化肺移植受者結(jié)腸癌發(fā)生率高，可能是由于其潛在的遺傳因素加上肺移植術(shù)后高強度的持續(xù)免疫抑制所致。鑒于多數(shù)受者會在早期檢出結(jié)腸息肉，應(yīng)考慮早期進行結(jié)腸鏡檢篩查，以檢測和消除癌前病變[46]。膀胱移形癌、唇癌在肺移植受者中的發(fā)生率也高于普通人群，其危險因素與皮膚癌類似，與硫唑嘌呤使用、免疫抑制持續(xù)時長、移植年限、吸煙史及日照等有關(guān)[47]。

3 小 結(jié)

肺移植受者術(shù)后惡性腫瘤高發(fā)，表明腫瘤在免疫功能低下的受者中侵襲性更強、危害性更大。盡管免疫抑制治療使肺移植受者在短、中期生存中獲益，但長期免疫抑制治療增加的惡性腫瘤發(fā)生風險嚴重阻礙了受者的長期生存。目前針對肺移植術(shù)后惡性腫瘤的治療通常在免疫抑制劑減量的基礎(chǔ)上，選擇性使用利妥昔單抗和mTOR抑制劑，情況允許時則考慮手術(shù)治療輔以放、化療方案。靶向治療仍在不斷研究之中，如能進一步在基因或分子水平理解免疫抑制增加惡性腫瘤發(fā)生風險的誘因和惡性腫瘤細胞的代謝特點，可采取針對性預(yù)防措施并研發(fā)新型診斷工具和更多的靶向治療方案。