王振?寧連才?劉寶珠?匡祖穎?陳炳光?曹香燚?溫友祿?徐海燕?陳修瓊?彭章瑞

【摘要】目的 分析快速眼動睡眠行為障礙（RBD）與帕金森?。≒D）的相關(guān)性以明確RBD對PD患者認(rèn)知功能的影響。方法 回顧性分析123例PD患者的臨床資料，根據(jù)是否伴有RBD將患者分為PD+RBD組（67例）和PD-RBD組（56例），比較2組各項(xiàng)資料的差異。采用Spearman秩相關(guān)分析檢驗(yàn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測睡眠參數(shù)與神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果 PD+RBD組病程長于PD-RBD組，總睡眠時(shí)間短于PD-RBD組，R期周期性腿動指數(shù)高于PD-RBD組（P均 < 0.05）。PD+RBD組蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）總分低于PD-RBD組，差異主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及抽象能力方面（P均 < 0.05）。PD+RBD組Stroop色詞測驗(yàn)完成時(shí)間和錯誤數(shù)長/多于PD-RBD組（P均 < 0.05）。PD患者總睡眠時(shí)間和睡眠效率與MoCA總分、執(zhí)行能力及注意力呈正相關(guān)，而與Stroop色詞測驗(yàn)完成時(shí)間及錯誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P均 < 0.05）。結(jié)論 RBD可能是PD患者認(rèn)知功能障礙特別是執(zhí)行功能障礙的重要危險(xiǎn)因素。

【關(guān)鍵詞】帕金森病;快速眼動睡眠行為障礙;認(rèn)知功能障礙

Effect of REM sleep behavior disorder on cognitive function in Parkinson’s disease Wang Zhen，

Ning Liancai， Liu Baozhu， Kuang Zuying， Chen Bingguang， Cao Xiangyi，Wen Youlu， Xu Haiyan， Chen

Xiuqiong， Peng Zhangrui. Department of Psychological Behavior， Guangdong 999 Brain Hospital， Guangzhou

510510， China

Corresponding author， Ning Liancai， E-mail： wzc333999@163.com

【Abstract】Objective To analyze the correlation between rapid eye movement sleep disorder （RBD） and Parkinson’s disease （PD）， aiming to evaluate the effect of RBD on the cognitive function of PD patients. Methods Clinical data of 123 PD patients were retrospectively analyzed.? All patients were divided into the PD+RBD group （n = 67） and PD-RBD group （n = 56）. All parameters were statistically compared between two groups. The correlation between sleep parameters of polysomnography and neuropsychological parameters was assessed by Spearman correlation analysis. Results In the PD+RBD group， the course of disease was longer， the total sleep time was shorter and the? periodic limb movement index （PLMI） was higher than those in the PD-RBD group （all P < 0.05）. The total score of Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） in the PD+RBD group was lower compared with that in the PD-RBD group， mainly in the domains of executive function， delayed recall， attention and abstraction （all P < 0.05）. In the PD+RBD group， the completion time and number of errors in Stroop color-word test were longer and more than those in the PD-RBD group （both P < 0.05）. The total sleep time and sleep efficiency of PD patients were positively correlated with the MoCA total score， executive function and attention， whereas negatively correlated with the completion time and number of errors of Stroop color-word test （all P < 0.05）. Conclusion RBD is probably a critical risk factor for cognitive dysfunction， especially the executive dysfunction， in PD patients.

【Key words】Parkinson’s disease; Rapid eye movement sleep behavior disorder;

Cognitive dysfunction

帕金森?。≒D）是常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病之一，與神經(jīng)系統(tǒng)α-突觸核蛋白聚集有關(guān)，臨床表現(xiàn)主要分為運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀?？焖傺蹌铀咝袨檎系K（RBD）是PD的非運(yùn)動癥狀之一，能夠檢測出運(yùn)動前期PD，提示不良預(yù)后[1]。有研究表明，RBD與PD患者的認(rèn)知功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)，伴有RBD的PD（PD+RBD）患者比不伴有RBD的PD（PD-RBD）患者認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重，但也有少量研究表明RBD對某些靶向認(rèn)知領(lǐng)域沒有影響[2-3]。因此，RBD對PD患者認(rèn)知功能的影響值得進(jìn)一步研究。本研究組比較了PD+RBD患者與PD-RBD患者客觀睡眠參數(shù)及神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)指標(biāo)的差異，進(jìn)一步分析了兩者的相關(guān)性，以明確RBD對PD患者認(rèn)知功能的影響。

對象與方法

一、研究對象

2017年9月至2019年4月于我院住院的PD患者共123例，記錄其年齡、性別、文化程度、病程等相關(guān)臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80 歲;②符合國際帕金森和運(yùn)動障礙協(xié)會制定的PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn);③文化程度小學(xué)及以上，愿意并可配合完成該研究所需的神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①色盲、文盲、耳聾患者;②由藥物、腦炎、乙醇、中毒、感染、腦外傷等引起的腦器質(zhì)性損傷患者;③有精神行為異常和嚴(yán)重心理問題患者;④多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森疊加綜合征患者;⑤伴有嚴(yán)重軀體疾病和內(nèi)科疾病患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2020-010-059），所有入組患者均簽署知情同意書。

二、RBD評估

RBD診斷符合2014年美國睡眠醫(yī)學(xué)會制定的RBD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者住院前期均在睡眠監(jiān)測室完成夜間PSG監(jiān)測（尼高利）。監(jiān)測當(dāng)夜不予鎮(zhèn)靜催眠藥物，且監(jiān)測時(shí)間超過8 h?？陀^睡眠參數(shù)包括總睡眠時(shí)間、睡眠效率、快速眼動（REM）平均密度、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、R期頦肌肌電活動指數(shù)、R期周期性腿動指數(shù)（PLMI）。由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的睡眠技師進(jìn)行結(jié)果判讀，根據(jù)是否伴有RBD將患者分為PD+RBD組和PD-RBD組。

三、神經(jīng)心理學(xué)評估及其他量表資料

神經(jīng)心理學(xué)評估及其他量表資料由具有專業(yè)資質(zhì)的心理測評醫(yī)師完成，醫(yī)師對患者分組與研究目的不知情。使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）及Stroop 色詞測驗(yàn)評估患者認(rèn)知功能，前者≥26分為正常，分值越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。使用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估PD患者焦慮及抑郁情況，得分越高癥狀越嚴(yán)重。使用Epworth 睡眠量表（ESS）評估患者日間嗜睡情況，得分越高，反映嗜睡程度越重。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)。采用表示正態(tài)分布計(jì)量資料，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，由于病程在2組之間存在差異，因此將病程作為協(xié)變量，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量組間比較采用協(xié)方差分析，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，先使用Ln函數(shù)使數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換呈正態(tài)分布，再使用協(xié)方差分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析檢驗(yàn)PSG睡眠參數(shù)與神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

123例PD患者中PD+RBD組67例（54.47%），PD-RBD組56例（45.53%），2組年齡、性別、文化程度均無差異（P均 > 0.05），PD+RBD組病程長于PD-RBD組（P < 0.05），見表1。

二、PSG睡眠參數(shù)

PD+RBD組總睡眠時(shí)間短于PD-RBD組，而R期PLMI高于PD-RBD組（P均 < 0.05），見表2。

三、神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)指標(biāo)

2組ESS、HAMD及HAMA得分均無差異（P均 > 0.05）。認(rèn)知功能參數(shù)方面，PD+RBD組MoCA總分低于PD-RBD組，差異主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及抽象能力方面（P均 < 0.05）;Stroop 色詞測驗(yàn)完成時(shí)間和錯誤數(shù)長/多于PD-RBD組（P均 < 0.05），見表3。

四、PSG相關(guān)參數(shù)與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

神經(jīng)心理學(xué)評估顯示PD+RBD組患者與PD-RBD組患者的認(rèn)知功能有差異，主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力、抽象能力以及Stroop色詞測驗(yàn)上。因此進(jìn)一步分析了PD患者PSG相關(guān)參數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性。結(jié)果顯示，PD患者總睡眠時(shí)間和睡眠效率與MoCA總分、執(zhí)行能力及注意力呈正相關(guān)，而與Stroop色詞測驗(yàn)完成時(shí)間及錯誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P均 < 0.05）。PD患者記憶能力與總睡眠時(shí)間和睡眠效率無相關(guān)性（P均 > 0.05），PD患者注意力與REM平均密度呈負(fù)相關(guān)，PD患者Stroop色詞測驗(yàn)完成時(shí)間與R期PLMI呈正相關(guān)（P均 < 0.05），見表4。

討 論

RBD是一種由REM引起的睡眠障礙，普通人群的患病率約為0.5%～1%，但在PD人群中高達(dá)50%。既往研究表明，RBD與PD患者的認(rèn)知功能障礙存在關(guān)聯(lián)[2-3]。有鑒于此，本研究組根據(jù)PSG結(jié)果將PD患者分為PD+RBD組和PD-RBD組，分析2組患者客觀睡眠參數(shù)及神經(jīng)心理學(xué)相關(guān)指標(biāo)的差異，以及RBD對PD患者認(rèn)知功能的影響。

本研究顯示PD+RBD組總睡眠時(shí)間短于PD-RBD組，提示PD+RBD組存在客觀睡眠障礙，與既往研究一致[6-7]。此外，PD+RBD組R期PLMI高于PD-RBD組，提示PD+RBD患者睡眠障礙可能與頻繁的周期性腿動有關(guān)[8]。

有研究顯示特發(fā)性RBD患者存在顯著的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、情景性語言記憶、視空間功能和注意力等領(lǐng)域[9-10]。認(rèn)知功能障礙也是PD患者非運(yùn)動癥狀之一，近期有研究者提出RBD為PD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究顯示，PD+RBD組MoCA總分低于PD-RBD組，而Stroop色詞測驗(yàn)完成時(shí)間和錯誤數(shù)長/多于PD-RBD組，提示PD+RBD組認(rèn)知功能差于PD-RBD組，即RBD影響PD患者認(rèn)知功能，差異主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力、延遲記憶、注意力及抽象能力方面，與特發(fā)性RBD患者認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域一致。此外，有研究表明，PD患者認(rèn)知功能障礙可能與病程、年齡、文化程度及癥狀級別等因素有關(guān)[12]。本研究中PD+RBD組和PD-RBD組在病程方面存在差異，協(xié)方差分析發(fā)現(xiàn)病程與分組存在顯著交互作用，這說明伴RBD癥狀的PD患者在年齡相當(dāng)?shù)那闆r下，病程潛伏期更長，認(rèn)知功能表現(xiàn)更差。

張金茹等[13]發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知功能與其RBD癥狀的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。為進(jìn)一步明確RBD對PD患者認(rèn)知功能的影響，我們分析了PD患者PSG相關(guān)參數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示，夜間總睡眠時(shí)間及睡眠效率越高，患者認(rèn)知功能越好，提示充足的睡眠是PD患者認(rèn)知功能的保護(hù)性因素。王蘋莉等[14]的研究提示慢性失眠患者存在空間工作記憶和物體工作記憶減退，可能與慢波睡眠各期占睡眠總時(shí)間比例的改變和快速眼球運(yùn)動期占睡眠總時(shí)間比例減少有關(guān)，本研究顯示PD患者延遲記憶與PSG相關(guān)參數(shù)無相關(guān)性，而PD+RBD組延遲記憶得分低于PD-RBD組，前者總睡眠時(shí)間低于后者，R期PLMI高于后者，與前人研究結(jié)論一致。目前認(rèn)為，REM在鞏固記憶、促進(jìn)編碼、建立計(jì)劃及穩(wěn)定認(rèn)知方面發(fā)揮重要作用，REM睡眠的中斷可直接干擾記憶功能[15]。

PD伴RBD患者認(rèn)知功能受損的病理生理機(jī)制尚未明確?？赡軝C(jī)制包括：神經(jīng)遞質(zhì)改變、異常腦代謝、皮層活動減慢、基因突變和神經(jīng)炎癥，其中中樞膽堿能遞質(zhì)缺陷受最大關(guān)注[16]。含有豐富膽堿能神經(jīng)元的基底前腦通過與間腦、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)的廣泛聯(lián)系在認(rèn)知中發(fā)揮重要作用[17]。Postuma等（2019年）認(rèn)為腳橋核是RBD形成的重要核團(tuán)，能夠調(diào)節(jié)快速眼動睡眠和肌肉張力，基底前腦與腦干核相互作用，因此，基底前腦膽堿能障礙可能是RBD與PD患者認(rèn)知功能障礙關(guān)系的病理基礎(chǔ)[18-19]。

綜上所述，本研究結(jié)果提示RBD的臨床嚴(yán)重程度與執(zhí)行能力、注意力、記憶力及抽象能力有關(guān)，且總睡眠時(shí)間減少、R期PLMI病理性增高，從而影響PD患者認(rèn)知功能，RBD可能是PD患者認(rèn)知功能障礙特別是執(zhí)行功能障礙的一個重要危險(xiǎn)因素。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 于雯雯，李振光，張璽，張金彪，孫海榮. 帕金森病運(yùn)動前期診斷的臨床標(biāo)記物. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2018，25（1）：67-71.

[2] Lerche S， Machetanz G， Roeben B， Wurster I， Zimmermann M， von Thaler A K， Liepelt-Scarfone I， Eschweiler G W， Fallgatter A， Metzger F， Maetzler W， Berg D， Brockmann K. Deterioration of executive dysfunction in elderly with REM sleep behavior disorder （RBD）. Neurobiol Agin，2018，70：242-246.

[3] Assogna F， Liguori C， Cravello L， Macchiusi L， Belli C， Placidi F， Pierantozzi M， Stefani A， Mercuri B， Izzi F， Caltagirone C， Mercuri N B， Pontieri F E， Spalletta G， Pellicano C. Cognitive and neuropsychiatric profiles in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder and parkinson’s disease. J Pers Med，2021， 11（1）， 51.

[4] 張?jiān)络鳎鮿? 國際運(yùn)動障礙疾病協(xié)會帕金森病臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)（2015）介紹. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2016，15（2）：122-123.

[5] Sateia M J. International classification of sleep disorders-third edition： highlights and modifications. Chest，2014，146 （5）：1387-1394.

[6] Boeve B F. REM sleep behavior disorder： updated review of the core features， the REM sleep behavior disorder-neurodegenerative disease association， evolving concepts， controversies， and future directions. Ann N Y Acad Sci，2010，1184：15-54.

[7] Fernández-Arcos A， Iranzo A， Serradell M， Gaig C， Santamaria J. The clinical phenotype of idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder at presentation： a study in 203 consecutive patients. Sleep，2016，39（1）：121-132.

[8] 張軒， 王金瑩， 葉靜怡， 萬亞會， 崔林陽， 朱曉冬， 張美云， 程焱， 薛蓉. 快速眼球運(yùn)動睡眠行為障礙患者的神經(jīng)心理學(xué)評價(jià)及其與客觀睡眠的相關(guān)性. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志， 2019， 36（5）： 406-411.

[9] Massicotte-Marquez J， Décary A， Gagnon J F， Vendette M， Mathieu A， Postuma R B， Carrier J， Montplaisir J. Executive dysfunction and memory impairment in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology， 2008， 70（15）： 1250-1257.

[10] Terzaghi M， Sinforiani E， Zucchella C， Zambrelli E， Pasotti C， Rustioni V， Manni R. Cognitive performance in REM sleep behaviour disorder： a possible early marker of neurodegenerative disease？ Sleep Med， 2008， 9（4）： 343-351 .

[11] Luppi P H， Clément O， Sapin E， Gervasoni D， Peyron C， Léger L， Salvert D， Fort P. The neuronal network responsible for paradoxical sleep and its dysfunctions causing narcolepsy and rapid eye movement （REM） behavior disorder. Sleep Med Rev， 2011，15（3）： 153-163.

[12] Uc E Y， McDermott M P， Marder K S， Anderson S W， Litvan I， Como P G， Auinger P， Chou K L， Growdon J C; Parkinson Study Group DATATOP Investigators. Incidence of and risk factors for cognitive impairment in an early Parkinson disease clinical trial cohort. Neurology，2009，73（18）：1469-1477.

[13] 張金茹， 張惠鈞， 馬麗婧， 王益， 毛成潔， 李潔， 沈贇， 劉春風(fēng). 快速眼動睡眠期行為障礙與帕金森患者不同認(rèn)知領(lǐng)域功能障礙的相關(guān)性分析. 中華醫(yī)學(xué)會第十八次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集， 2015：566-567.

[14] 王蘋莉， 潘才鈺， 王永盛， 趙元琛. 慢性失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)與記憶受損特點(diǎn)的研究. 新醫(yī)學(xué)，2019，50（9）：704-707.

[15] Yarnall A， Rochester L， Burn D J. The interplay of cholinergic function， attention， and falls in Parkinson’s disease. Movement Disorders， 2011， 26（14）：2496-2503.

[16] Lin Y Q， Chen S D. RBD： a red flag for cognitive impairment in Parkinson’s disease？ Sleep Med， 2018， 44：38-44.

[17] Kotagal V， Albin R L， Müller M L， Koeppe R A， Chervin R D， Frey K A， Bohnen N I. Symptoms of rapid eye movement sleep behavior disorder are associated with cholinergic denervation in Parkinson disease. Ann Neurol，2012，71（4）：560-568.

[18] Mantovani S， Smith S S， Gordon R， O’Sullivan J D. An overview of sleep and circadian dysfunction in Parkinson’s disease. J Sleep Res， 2018，27（3）：e12673.

[19] 吳婷，劉琳，黎昭，林賢.轉(zhuǎn)突變型A53Tα-突觸核蛋白基因的帕金森模型小鼠中腦的全基因組甲基化測序分析.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，41（1）：53-59.

（收稿日期：2021-06-30）

（本文編輯：洪悅民）