劉 巍，韓 濤

0 引言

肝硬化是一種常見的慢性肝病，起病原因較多，在我國以乙肝病毒病因多見[1]，由于肝臟長期處于炎癥狀態(tài)，刺激肝臟內(nèi)纖維組織過度增生，當(dāng)肝硬化發(fā)展到一定的程度，則會超出肝臟代償能力，出現(xiàn)肝硬化失代償期的表現(xiàn)。肝硬化到了晚期比較嚴(yán)重，尚無特效藥物和方法，肝功能損害大，單一用藥難以取得確切的療效。臨床上以保肝、利尿、抗病毒及對癥支持為主[2]，可以抑制乙肝病毒持續(xù)復(fù)制，減輕肝臟及肝功損傷，取得了一定的治療效果。但由于藥物不良反應(yīng)大，容易產(chǎn)生耐藥性，一旦停藥很容易反彈。目前臨床驗(yàn)證中醫(yī)學(xué)是本病治療的重要補(bǔ)充方式，根據(jù)失代償期的病變特點(diǎn)，患者病程較長，肝脾腫大為瘀血、痰濕內(nèi)阻肝絡(luò)所致，患者“久病必瘀”，氣血、陰陽運(yùn)行不暢，祛邪扶正為本病的基本大法[3]。血府逐瘀湯是“活血化瘀”的代表方劑之一[4]，出自清·王清任著《醫(yī)林改錯》，方中諸藥合用具有活血化瘀、行氣止痛之功效，符合乙肝肝硬化失代償期的病變特點(diǎn)。故本研究選擇我院乙肝肝硬化失代償期患者為研究對象，探討血府逐瘀湯加減對纖維化、炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年11月-2019年4月我院收治的74例乙肝肝硬化失代償期患者作為觀察對象，均符合研究入組標(biāo)準(zhǔn)，完成治療及隨訪過程，經(jīng)過B超或CT檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷要點(diǎn)；有完整的病歷資料，可以進(jìn)行隨訪和觀察，并簽字同意；本次觀察研究已通過我院倫理委員會的審查。排除具有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、重癥感染者；因酒精性、藥物性、自身免疫性疾病及其他病毒所致肝硬化患者；處于昏迷、休克及意識障礙者，有精神病史者；藥物過敏史，對中藥或其成分禁忌者。按隨機(jī)對照原則平均分為2組，對照組37例，男21例，女16例，年齡47～68歲，病程5～11年，Child-Pugh分級：B級19例，C級18例；觀察組37例，男23例，女14例，年齡46～70歲，病程4～13年，Child-Pugh分級：B級21例，C級16例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 干預(yù)措施 對照組選擇常規(guī)保肝、利尿及對癥支持治療。①保肝治療：還原型谷胱甘肽400 mg/次，3次/d；②利尿：呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯；③抗病毒治療：恩替卡韋0.5 mg/次，1次/d或拉米夫定100 mg/次，1次/d；④針對并發(fā)癥的治療，如感染、消化道出血、肝性腦病等，對癥采用維生素C、白蛋白、血漿等。在此基礎(chǔ)上，觀察組采用血府逐瘀湯治療，組方：桃仁12 g、紅花9 g、生地黃9 g、川芎5 g、赤芍6 g、牛膝9 g、桔梗5 g、當(dāng)歸9 g、柴胡3 g、枳殼6 g、甘草3 g。根據(jù)患者辨證特點(diǎn)加減：腹水重者，加大腹皮、澤瀉、車前子；氣虛重者，加生黃芪、太子參；脾胃虛弱者，加炒白術(shù)、茯苓；不寐者，加首烏藤、遠(yuǎn)志。用法：水煎服。上述中藥為我院中藥局配制，統(tǒng)一送入我院煎藥室，煎取400 ml，分早晚2次服用，每日1劑。兩組均堅(jiān)持用藥2個(gè)療程，12周為1個(gè)療程。

1.3 各項(xiàng)生化指標(biāo) 采集患者的肘部靜脈全血標(biāo)本4～8 ml，室溫下靜置、離心，裝置于干燥試劑管中，及時(shí)送檢我院檢驗(yàn)科，避免反復(fù)融凍，治療前后各采集1次。主要檢測指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(Inter leukin-6,IL-6)及III型前膠原肽(PC-III)、IV型膠原(IV-C)、層粘蛋白(Laminin,LN)、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)等，均應(yīng)用酶聯(lián)免疫檢測方法來測定，人肝纖維4項(xiàng)試劑盒由深圳安群生物工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：48T/96T；人TNF-α、IL-6試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)，規(guī)格：96T/Kit，參照上述試劑盒說明書中所述，進(jìn)行一系列操作步驟，最終在(450±10)nm濾光片的酶標(biāo)儀上測定吸光度(OD值)，計(jì)算樣品中濃度。采用OLYMPUS AU640全自動生化分析儀測定血液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移(Aspartate aminotransferase,AST)的水平，為儀器配套試劑。

1.4 臨床觀察指標(biāo) 治療前后分別記錄入組患者的Child-Pugh評分：由5個(gè)基本項(xiàng)目組成，采用3級(1～3分)評分法，根據(jù)各指標(biāo)異常程度記分，分?jǐn)?shù)低表明患者肝功能狀況恢復(fù)好。

1.5 臨床結(jié)局 記錄入組患者腹水及全身癥狀的改善程度，B超觀察門靜脈及脾臟的改變，參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)2017版》，將入組患者分為3個(gè)等級。顯效：腹水及全身癥狀緩解或基本消失，肝功能基本恢復(fù)正常，B超顯示門靜脈、脾大明顯改善；有效：腹水及全身其他癥狀明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有改善，B超顯示門靜脈、脾大程度改善；無效：患者全身癥狀無太大變化，腹腔內(nèi)大量積液，肝功能B超下可見脾臟增大及門脈增寬。計(jì)算并比較兩組患者的有效率，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 安全性分析 記錄患者的不良反應(yīng)事件，包括胃腸道不適、皮疹、面色潮紅等。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化指標(biāo) 與治療前相比，兩組治療后血PC-III、IV-C、LN、HA水平降低；與對照組相比，觀察組治療后血PC-III、IV-C、LN、HA水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PC-III、IV-C、LN、HA分析

2.2 兩組炎癥因子指標(biāo) 與治療前相比，兩組治療后血TNF-α、IL-6水平降低；與對照組相比，觀察組治療后血TNF-α、IL-6水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6分析

2.3 臨床觀察指標(biāo) 與治療前相比，兩組治療后血ALT、AST及Child-Pugh評分降低；與對照組相比，觀察組治療后血ALT、AST及Child-Pugh評分較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 臨床結(jié)局 對照組有效率78.38%，低于觀察組(94.59%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者臨床結(jié)局比較[例(%)]

2.5 不良反應(yīng)狀況 對照組惡心嘔吐2例，腹瀉1例；觀察組惡心嘔吐2例，皮疹2例，面色潮紅1例，對癥處理后消失，對研究無影響。

3 討論

我國是一個(gè)人數(shù)眾多的“肝病大國”，近年來肝硬化的患病人數(shù)不斷增多，以乙肝病毒感染致肝硬化最高[5-6]。近年來醫(yī)學(xué)界正在探尋有效延緩肝纖維化和改善肝功能的藥物，中醫(yī)藥在這方面取得了一定進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)一些中藥配伍能改善患者癥狀，有一定的抗纖維化作用[7]。肝硬化失代償期屬于西醫(yī)病名，根據(jù)肝硬化病變的不同階段[8]，中醫(yī)古籍中有類似的描述，早期肝硬化的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)“積聚”相符合[9]。瘀血既是一種病理產(chǎn)物，又是本病的致病因素，瘀血不祛則新血不生，虛實(shí)相兼相互影響，氣血日漸虛損，在臨床所見肝硬化各個(gè)階段中均有不同程度瘀血存在，尤其在肝硬化失代償期患者中，瘀血內(nèi)阻于肝脾脈絡(luò)之中。肝纖維化以瘀血互結(jié)證為最高，占26.54%。故臨床上強(qiáng)調(diào)“活血化瘀”的治則貫穿始終[10]。

血府逐瘀湯是《醫(yī)林改錯》之方劑，是活血化瘀、行氣止痛的代表方，方中桃仁活血祛瘀；紅花、川芎祛瘀通絡(luò)、活血行氣；赤芍清熱涼血止痛；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津。柴胡、枳殼行氣活血而疏肝解郁為臣藥。桔梗載藥上行，牛膝引血下行，二者為佐藥。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，桃仁提取物對動物肝臟微循環(huán)具有良性作用，能夠促進(jìn)I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原和FN降解，抑制星狀細(xì)胞活化，逆轉(zhuǎn)肝纖維化。紅花含有的紅花醌苷、紅花黃色素等成分具有抑制血小板聚集和增強(qiáng)纖維蛋白溶解作用。川芎抑制成纖維細(xì)胞的生成。生地能夠減少毛細(xì)血管通透性，抑制血管內(nèi)皮炎癥，保護(hù)肝臟，防止肝糖原減少以及抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗衰老等作用[11]。現(xiàn)代藥理研究表明，血府逐瘀湯具有顯著的促血管新生作用，作用機(jī)制呈多途徑、多靶點(diǎn)的現(xiàn)象。血府逐瘀湯提高NO水平誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移至缺血區(qū)，促進(jìn)血管新生，進(jìn)而改善缺血壞死；能促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞向缺血組織遷移，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子-血管內(nèi)皮生長因子受體途徑，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成；通過促血管新生，增加皮下側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)域血供，從而實(shí)現(xiàn)修復(fù)肌肉組織缺血損傷的作用[12]。

在乙肝肝硬化患者病變過程中，往往存在一系列的病理、生理變化，其中肝纖維化及肝內(nèi)慢性炎性反應(yīng)起到重要的促進(jìn)作用，導(dǎo)致肝臟的結(jié)構(gòu)和功能改變，PC-III、IV-C、LN、HA及炎癥因子等指標(biāo)在肝硬化失代償期時(shí)會明顯增加，在肝硬化患者纖維化過程中起重要作用[6,13]。TNF-α、IL-6是傳統(tǒng)的炎性敏感指標(biāo)，對于評定治療效果及患者預(yù)后有重要意義。本研究選擇肝纖維化及炎癥因子作為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后血PC-III、IV-C、LN、HA、TNF-α、IL-6、ALT、AST及Child-Pugh評分均降低，說明乙肝肝硬化失代償患者體內(nèi)肝纖維化和炎癥狀態(tài)明顯改善，肝功能得到改善。但觀察組患者上述指標(biāo)改善更明顯，且有效率高于對照組，說明血府逐瘀湯加減對乙肝肝硬化失代償期的療效確切。對不良反應(yīng)進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理后癥狀消失，安全性高。