尹 樂(lè)，王麗妍，劉文虎

0 引言

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病誘發(fā)的慢性腎損傷，也是糖尿病進(jìn)展中最重要的微血管并發(fā)癥。DKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，GFR)降低[低于60 ml/(min·1.73m2)]，或持續(xù)超過(guò)3個(gè)月尿白蛋白/肌酐比值高于30 mg/g等[1]。由于DKD機(jī)制復(fù)雜，其形成機(jī)制仍不明確，但有證據(jù)表明，炎癥是DKD進(jìn)展中的重要因素之一[2]，且腎臟中的炎癥細(xì)胞因子數(shù)量與DKD發(fā)展變化密切相關(guān)。因此，有效的干預(yù)措施對(duì)于減少DKD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與DKD的發(fā)生與進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[3]。因此，本研究以我院腎內(nèi)科收治的128例糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象，探討維生素D在糖尿病腎病治療中的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月我院腎內(nèi)科收治并確診的糖尿病腎病患者128例，其中男66例，年齡(55±6.1)歲；女62例，年齡(52±7.9)歲。所有病例均簽署書(shū)面自愿參與同意書(shū)，入選標(biāo)準(zhǔn)：研究開(kāi)始前2～3個(gè)月內(nèi)未服用維生素D、鈣制劑以及影響鈣吸收的激素類(lèi)藥物；1個(gè)月內(nèi)無(wú)外科手術(shù)史；無(wú)心、腦、腎、眼等器官?lài)?yán)重并發(fā)癥；無(wú)嚴(yán)重藥物過(guò)敏史及精神疾患，意識(shí)清，能配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：T1DM、繼發(fā)性糖尿病、晚期糖尿病腎病患者。按隨機(jī)數(shù)字法將128例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組64例。觀察期間兩組病例均停用與實(shí)驗(yàn)無(wú)關(guān)的所有含維生素D制劑和其他保護(hù)腎臟的營(yíng)養(yǎng)品。兩組病例入組診斷及一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者DKD相關(guān)生化指標(biāo)基線水平比較

1.2 治療方法 兩組病例均進(jìn)行血糖、血脂、血壓控制等常規(guī)DKD治療，低鹽及優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；觀察組每日補(bǔ)充維生素D3[國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門(mén))有限公司，每粒含VD3800 IU,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20173093]4 800 IU[4-5]，對(duì)照組每日給予1粒深海魚(yú)油膠囊，均隨餐服用。為防止發(fā)生高鈣血癥，本研究觀察周期設(shè)定為4周。

1.3 觀察指標(biāo) 于實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)束當(dāng)日晨起抽空腹血，離心后取上清分裝，-80 ℃保存。無(wú)污染條件下收集24 h尿液，4 ℃保存。以全自動(dòng)生化分析儀及高壓液相色譜分析測(cè)定評(píng)估兩組病例生化檢測(cè)指標(biāo)[6]。以酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定腫瘤細(xì)胞因子-ɑ(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生化檢測(cè)指標(biāo)比較 治療4周后，觀察組各項(xiàng)生化檢測(cè)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后生化檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果比較

2.2 兩組患者體內(nèi)維生素D及微量元素水平比較 經(jīng)過(guò)4周維生素D3治療，觀察組體內(nèi)微量元素與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者體內(nèi)相關(guān)微量元素測(cè)定結(jié)果

2.3 兩組患者炎癥細(xì)胞因子治療前后測(cè)定水平 治療4周后兩組病例炎癥細(xì)胞因子水平均有降低，其中觀察組TNF-ɑ水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組IL-6水平與對(duì)照組相比有降低趨勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者TNF-ɑ及IL-6檢測(cè)結(jié)果比較

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)有近21.3%的糖尿病患者伴有DKD，人數(shù)已高達(dá) 0.24 億[7]。近年來(lái)，臨床一直致力于干預(yù)糖尿病的DKD轉(zhuǎn)變，或者延緩DKD向終末性腎病進(jìn)一步發(fā)展。

有文獻(xiàn)報(bào)道，DKD患者腎小球?yàn)V過(guò)膜的內(nèi)皮細(xì)胞受損，而內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整是腎小球?yàn)V過(guò)功能的重要保證，受損的內(nèi)皮細(xì)胞可使濾過(guò)膜通透性增加[8-9]，對(duì)有害物質(zhì)的濾過(guò)功能降低，也將會(huì)進(jìn)一步損害腎臟功能。近年來(lái)的研究顯示，炎癥已經(jīng)成為DKD進(jìn)展中的重要因素[10]。有研究表明，TNF-α可通過(guò)促進(jìn)IL-6等炎癥細(xì)胞因子的合成和分泌，誘發(fā)炎癥細(xì)胞聚集，使外周血管擴(kuò)張、通透性增加，進(jìn)而損傷腎小球組織[11]，是DKD發(fā)生發(fā)展的重要因素。同時(shí)TNF-α還能刺激腎小球系膜細(xì)胞分泌氧自由基，損傷細(xì)胞內(nèi)膜和基底膜，使患者出現(xiàn)蛋白尿[12]。由此推測(cè)，損傷的腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜微血管通透性增加，并激活位于血管內(nèi)皮上與炎癥相關(guān)的受體分泌炎癥細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞因子作為配體會(huì)進(jìn)一步刺激受體釋放更多的炎癥因子，從而引起內(nèi)皮的進(jìn)一步損傷，使腎小球?yàn)V過(guò)屏障完整性破壞，導(dǎo)致白蛋白透過(guò)濾過(guò)膜產(chǎn)生蛋白尿。本研究?jī)山M患者的TNF-α和IL-6均高于正常值，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

研究表明，維生素D對(duì)腎臟有保護(hù)作用，且體內(nèi)維生素D的濃度高低也與腎功能的惡化程度以及病程長(zhǎng)短直接相關(guān)[13]。維生素D或其活性衍生物可改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少蛋白尿，減輕腎纖維化并因此延緩DKD進(jìn)程[14]。但維生素D在DKD炎癥反應(yīng)中的作用目前報(bào)道較少。

維生素D可能是毒性最小的脂溶性維生素之一，但是考慮到長(zhǎng)期高劑量使用維生素D可能會(huì)產(chǎn)生不利后果[15-16]，本研究只評(píng)估了DKD病例補(bǔ)充大劑量維生素D 4周后，患者血生化代謝指標(biāo)的變化以及炎癥細(xì)胞因子與基礎(chǔ)參數(shù)的對(duì)比。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)4周維生素D治療，兩組微量元素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。反映DKD病程進(jìn)展的幾種重要指標(biāo)UTP、ACR、hs-CRP、CysC，觀察組均比對(duì)照組顯著降低。此外，觀察組TNF-α低于對(duì)照組，但兩組IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，推測(cè)維生素D通過(guò)降低炎癥細(xì)胞因子水平，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有修復(fù)作用，使腎小球功能改善，濾過(guò)膜通透性降低，蛋白尿減少。因此，本研究提示，對(duì)于無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥的DKD患者，通過(guò)補(bǔ)充大劑量維生素D，能夠降低腎臟內(nèi)TNF-α及IL-6等炎癥細(xì)胞因子水平，修復(fù)內(nèi)皮損傷，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，減少白蛋白濾出，減少蛋白尿水平，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。另外，有報(bào)道DKD患者更有可能在向終末腎病發(fā)展過(guò)程中即發(fā)生心血管意外[17-18]，因此，維生素D治療方案的進(jìn)一步探索將對(duì)糖尿病患者DKD進(jìn)展或者延緩DKD向終末腎病的轉(zhuǎn)化起重要作用。由于本研究設(shè)計(jì)觀察時(shí)間較短，未將心血管疾病因素作為觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，也未選擇伴隨的其他重要器官并發(fā)癥病例進(jìn)行研究，但對(duì)于糖尿病DKD轉(zhuǎn)變初期的病例，特別是隱匿性DKD病例，本研究結(jié)果可為臨床提供一些參考。