朱 著，邱春林，王紫微，梁月琴*

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是由非外源性的胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的高濃度胰島素及高滴度胰島素自身抗體(Insulin au-toantibody，IAA)而引起的反復(fù)自發(fā)性低血糖。20世紀(jì)70年代日本學(xué)者Hirata首次提出IAS[1]，近年來國內(nèi)外報(bào)道逐漸增多。目前認(rèn)為合并自身免疫性疾病(如Graves、黑棘皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、應(yīng)用含巰基藥物、病毒感染等均是導(dǎo)致IAS的重要誘因[2]。本文通過檢索國內(nèi)近20年文獻(xiàn)報(bào)道藥物導(dǎo)致的IAS病例，分析其臨床表現(xiàn)、藥物分布、治療及轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“胰島素自身免疫綜合征”為關(guān)鍵詞，通過萬方數(shù)據(jù)知識庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)，對1997年4月-2020年4月的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，篩選出藥物導(dǎo)致IAS的病例,共計(jì)92例。

1.2 研究方法 采用描述性分析方法對患者的年齡、性別、服用藥物、用藥療程、治療以及轉(zhuǎn)歸情況等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn) IAS共92例，平均年齡(46.4±17.3)歲。40～49歲病例數(shù)量最多，有22例(23.91%)，其次是30～39歲、60～69歲年齡段，均為16例(17.39%)。其中男32例(34.78%)，女60例(65.22%)，比例為1∶1.9，見表1。此外，74例(80.4%)出現(xiàn)饑餓、乏力、出汗等典型低血糖癥狀，18例(19.6%)出現(xiàn)低血糖昏迷。

表1 藥物所致IAS的性別及年齡分布

2.2 藥物分布特征 導(dǎo)致IAS的藥物共10種，包括西藥和中成藥。最多的是甲巰咪唑60例(65.2%)，其次是硫普羅寧10例(10.9%)、硫辛酸7例(7.6%)、卡托普利5例(5.4%)，見表2。60例甲巰咪唑病例中23例為首次服用，23例為再次服用，另外14例未詳細(xì)說明。首次使用甲巰咪唑1個(gè)月左右出現(xiàn)IAS的僅有31.58%(6/19)，而再次使用1個(gè)月左右出現(xiàn)的占82.61%(19/23)。43例詳細(xì)描述了甲巰咪唑的劑量，其中25例(58.14%)出現(xiàn)IAS時(shí)服用劑量為10 mg，tid。

表2 導(dǎo)致IAS的藥物種類及比例

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸情況 92例IAS入院治療后均停用疑似藥物，給予飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整。其中9例(9.78%)停藥后1個(gè)月內(nèi)自行緩解，12例(13.04%)更換為丙基硫氧嘧啶或131I治療，54例(58.70%)停藥并使用糖皮質(zhì)激素治療，其余17例(18.48%)低血糖癥狀多在3個(gè)月內(nèi)緩解。采用糖皮質(zhì)激素治療的病例，剔除記錄不詳者，余下33例中，29例(87.88%)激素治療療程為3個(gè)月內(nèi)，具體見表3。糖皮質(zhì)激素治療多數(shù)選擇口服潑尼松(5～30 mg/d)，極少數(shù)短期靜滴氫化可的松(100 mg/d)和甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg/d)。

表3 藥物所致IAS的糖皮質(zhì)激素治療時(shí)間

3 討論

3.1 流行病學(xué) IAS發(fā)病率低，是引起低血糖的罕見原因，易誤診為癲癇、胰島素瘤、精神疾病等。日本報(bào)道比較多，在我國1985年向大振等[3]首次報(bào)道。IAS發(fā)病年齡較廣，多發(fā)生在40歲以上人群，男性和女性發(fā)病無差異[4]。還有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率最高的年齡段為60～69歲，20～29 歲男女比例為1∶4[5]。本文結(jié)果顯示，發(fā)病年齡跨度大，9～82歲均有分布，40歲以上發(fā)病占63.04%。但不同于以往報(bào)道的是高發(fā)年齡段為40～49歲，女性發(fā)病率高于男性，男女比例為1∶1.9(32∶60)。

此外，接受外源性胰島素或類似物治療也可出現(xiàn)胰島素-自身抗體的復(fù)合物，外源性胰島素導(dǎo)致的IAS也被稱為非典型IAS(EIAS)[10,14]。EIAS多發(fā)生在T2DM患者中，胰島素應(yīng)用時(shí)間1個(gè)月～15年不等[15]。其機(jī)制可能為基因重組的人胰島素與內(nèi)源性胰島素三維空間構(gòu)象存在一定差異，同時(shí)胰島素類似物因氨基酸序列的修飾導(dǎo)致其抗原性增強(qiáng)，更易產(chǎn)生抗體[1,16]。

3.3 治療及轉(zhuǎn)歸 IAS治療目的是糾正低血糖及消除IAA。輕癥者停用誘發(fā)藥物，給予低碳水化合物、高蛋白、高纖維素飲食，少食多餐以及應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑，大多數(shù)1～3個(gè)月內(nèi)逐漸緩解。Graves病合并IAS者，可行131I治療。嚴(yán)重反復(fù)低血糖或IAA高滴度者，停用誘發(fā)藥物，糾正低血糖的同時(shí)積極采用糖皮質(zhì)激素，如醋酸潑尼松30～60 mg/d或免疫抑制劑利妥昔單抗等治療，極嚴(yán)重者可進(jìn)行血漿置換或胰腺部分切除[4,17]。本研究中大多數(shù)IAS病例的低血糖癥狀在3個(gè)月內(nèi)緩解，13.04%的病例將甲巰咪唑更換為丙基硫氧嘧啶或131I治療后低血糖逐漸緩解，58.70%的病例需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，預(yù)后較好。而日本報(bào)道的80%病例均可在1～3 個(gè)月內(nèi)自行緩解[18]，這與本文結(jié)果有較大差異，實(shí)際臨床工作中需根據(jù)患者情況，制定個(gè)體化治療方案。

此外，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道EIAS，EIAS與IAS比較，兩者對抗體的親和力不同，IAS的低血糖更嚴(yán)重。同時(shí)EIAS的抗體滴度較低，有自愈傾向[19]，80%病例停用胰島素后，1～3個(gè)月內(nèi)自行緩解[20]。