董馨蔚，陳 燕，蔣 剛，張 蕊，馬松濤*

0 引言

惡性腫瘤的生長、進(jìn)展和復(fù)發(fā)與其新血管的形成息息相關(guān)，而血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體介導(dǎo)的信號通路是新血管生成的關(guān)鍵步驟之一[1]。近年來，以抑制新血管生成為目的的分子靶向藥物研發(fā)成為行業(yè)熱點，并受到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)是我國自主研發(fā)的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2(Vascular endothelia growth factor recepter2，VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，對VEGFR-2具有高度選擇性，可抑制與VEGF結(jié)合和VEGFR-2的自磷酸化作用，從而抑制腫瘤血管生成、生長及轉(zhuǎn)移；其口服吸收良好，主經(jīng)CYP3A4代謝，糞便排泄。本文就其作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、血藥濃度監(jiān)測和基因多態(tài)性等的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為深入阿帕替尼研究及臨床個體化應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

阿帕替尼作為小分子TKIs，可特異性結(jié)合VEGFR-2的ATP位點，從而抑制腫瘤血管生成和生長[2]，但關(guān)于阿帕替尼針對惡性實體瘤的作用機(jī)制尚未明確，特別是對肝癌、乳腺癌等多種非說明書適應(yīng)證的惡性腫瘤。

1.1 PI3K/Akt、MAPK/ERK信號通路 PI3K/Akt、MAPK/ERK信號通路是蛋白酪氨酸激酶激活的主要下游信號途徑，激活后會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。其中磷酯酰肌醇激酶(PI3K)激活后，可活化信號蛋白Akt 形成磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)，p-Akt通過抑制下游底物如抗凋亡蛋白Bcl-2族和半胱天冬酶族中蛋白質(zhì)抑制細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[3]；絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子p38活化后，可抑制 Bcl-2激活，通過誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。研究表明，阿帕替尼可通過下調(diào)p-Akt及Bcl-2的蛋白表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞系HGC-27[4]、MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞[5]和SNU739、HepG2、SMMC-7721肝癌細(xì)胞[2-3]的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而達(dá)到良好的抗腫瘤作用。

1.2 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transformation,EMT)是上皮細(xì)胞在一些因素的作用下失去極性及細(xì)胞間緊密連接和黏附連接，獲得間質(zhì)表型，變成具備間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和特性的細(xì)胞改變，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，甚至逃逸某些因素誘導(dǎo)的凋亡[6]。張圣村等[1]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可通過調(diào)控EMT途徑抑制三陰性乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞的侵襲，從而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

1.3 細(xì)胞糖酵解途徑 乳酸產(chǎn)量增加是腫瘤細(xì)胞代謝表型有氧糖酵解效應(yīng)的主要特征。張化芝等[7]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可通過糖酵解途徑抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)乳酸產(chǎn)量、糖酵解能力值及保留值，濃度依賴性地減弱有氧降解效應(yīng)，從而抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

1.4 死亡受體Fas-脂筏途徑 脂筏是質(zhì)膜上特殊的微結(jié)構(gòu)域，富含膽固醇和鞘脂類，可介導(dǎo)死亡受體(Fas)誘導(dǎo)的凋亡途徑，研究表明，阿帕替尼可通過促進(jìn)死亡受體Fas向脂筏內(nèi)聚集而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[8]。

1.5 其他作用機(jī)制 除了上述途徑及靶點之外，阿帕替尼還可調(diào)控E-cadherin、MMP9、MMP2、Vimentin等基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制肺腺癌細(xì)胞H1299、H3255的侵襲遷移能力[9]；亦可下調(diào)人涎腺腺樣囊性癌SACC83細(xì)胞VEGFR、肝細(xì)胞生長因子、表皮生長因子和血管生成素的mRNA表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞增殖及腫瘤生長[10]。近幾年，關(guān)于阿帕替尼針對于不同惡性腫瘤的基礎(chǔ)作用機(jī)制研究越來越多，為其在臨床治療的應(yīng)用提供了更深層次的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。

2 臨床應(yīng)用

根據(jù)藥品說明書，阿帕替尼適用于單藥治療既往接受至少2種消化系統(tǒng)化療方案后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌(GC/AGE)患者，但有關(guān)臨床應(yīng)用研究表明，阿帕替尼可對其他惡性腫瘤具有較為可觀的治療作用。

2.1 說明書批準(zhǔn)適應(yīng)證-胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌 阿帕替尼于2014年由國家市場監(jiān)督管理總局(CNDA，原食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)上市，用于晚期GC/AGE患者三線及以上的臨床治療，并于2015 年收入NCCN臨床實踐指南，用于進(jìn)展期胃癌的二線治療[11]。近年來，有關(guān)阿帕替尼及其聯(lián)合化療治療晚期GC/AGE的臨床研究結(jié)果顯示，阿帕替尼可有效控制疾病、提高患者生存質(zhì)量且安全可靠，見表1。

表1 阿帕替尼有關(guān)胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的臨床應(yīng)用研究

2.2 超說明書應(yīng)用

2.2.1 肝癌 原發(fā)性肝癌是一種富血管腫瘤，阿帕替尼作為小分子抗腫瘤血管生成靶向藥，在治療原發(fā)性肝癌中可獲明顯療效。多項研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療藥物在原發(fā)性肝癌治療中具有較為可觀的作用，特別是阿帕替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization,TACE)，其常用灌注的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、奧沙利鉑、洛鉑等(見表2)。該方法治療原發(fā)性肝癌患者較為安全、有效。

表2 阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的相關(guān)臨床研究

2.2.2 肺癌 肺癌是最常見的具有高致死率的惡性腫瘤之一[27]。近年來，有關(guān)肺癌治療的研究結(jié)果顯示，阿帕替尼單藥或者聯(lián)合放化療可有效改善(晚期)肺癌患者臨床相關(guān)指標(biāo)水平，提高治療效果和生存質(zhì)量，見表3。

表3 阿帕替尼有關(guān)肺癌的臨床應(yīng)用研究

2.2.3 乳腺癌 多項多中心、單臂II期臨床試驗結(jié)果顯示，阿帕替尼可有效治療乳腺癌，改善患者預(yù)后[35]。Li等[36]報告了1例低劑量阿帕替尼治療伴有腦轉(zhuǎn)移的晚期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的案例，發(fā)現(xiàn)單藥低劑量阿帕替尼可能是治療伴轉(zhuǎn)移TNBC患者的有效治療方法，但其機(jī)制還有待深入研究。

2.2.4 卵巢癌 研究表明，單藥口服阿帕替尼治療多線治療失敗的晚期卵巢癌，可有效延長患者無進(jìn)展生存期(Progression free survival,PFS)，且保證患者的正常生活質(zhì)量[37]。張文慧等[38]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療鉑類耐藥或鉑類難治型晚期卵巢癌療效顯著、安全性高，并可減少治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生。阿帕替尼單藥或聯(lián)合用藥可有效治療晚期/復(fù)發(fā)卵巢癌，改善患者生存質(zhì)量，降低血清標(biāo)志物水平，且安全性更高，值得臨床應(yīng)用推廣。

2.2.5 其他惡性腫瘤 阿帕替尼的臨床療效目前在食管癌、宮頸癌、骨與軟組織肉瘤、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中獲得初步肯定[39-42]，但仍需更多研究數(shù)據(jù)為其臨床應(yīng)用的推廣提供依據(jù)。

2.3 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療或其他EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用 自阿帕替尼上市以來，許多研究探索其聯(lián)合免疫治療或其他EGFR-TKIs的臨床療效(見表4)。其中，有關(guān)肺癌的研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合免疫治療或其他EGFR-TKIs 可有效提高1代EGFR-TKIs 耐藥的肺癌患者的臨床療效。

表4 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療或其他EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用

3 不良反應(yīng)

阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是全身性損害，占所有ADR的46.35%，主要表現(xiàn)為高血壓；其次是皮膚黏膜系統(tǒng)(19.20%)，主要表現(xiàn)為手足綜合征；第三是消化系統(tǒng)(17.23%)，主要表現(xiàn)為消化道出血、惡心、嘔吐[52]。

阿帕替尼所致心血管系統(tǒng)損害較為常見，其中高血壓發(fā)生率占比最高。國內(nèi)外有研究顯示，阿帕替尼患者血壓升高可導(dǎo)致可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征[53]及缺血性腦卒中[54]。除此之外，阿帕替尼還可導(dǎo)致罕見急性不良反應(yīng)，如急性左心衰、快速型房顫等心臟毒性[52]，降低患者生存質(zhì)量。在使用阿帕替尼前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無心律失常、冠心病等心腦血管既往史，治療過程中密切監(jiān)測患者血壓變化，加強(qiáng)對患者的用藥監(jiān)護(hù)，做好相關(guān)患教工作。

手足綜合征(Hand-foot skin,HFS)是阿帕替尼治療過程中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。徐玲等[55]對阿帕替尼相關(guān)HFS進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)劑量、WBC計數(shù)、ALT和AST是阿帕替尼致HFS的高危因素。有學(xué)者認(rèn)為,中西醫(yī)結(jié)合診治阿帕替尼相關(guān)HFS，即在西藥局部保護(hù)修復(fù)皮膚的同時，發(fā)揮中藥解毒消腫、散瘀止痛、去腐生肌等作用，可有效提高患者對阿帕替尼的耐受性，并使患者更好地從靶向治療中獲益[56]。

4 血藥濃度監(jiān)測

鑒于阿帕替尼在臨床使用中個體化差異較大，易導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且療效與不良反應(yīng)之間難以平衡，常超說明書用藥，而血藥濃度監(jiān)測是評估療效、預(yù)防檢驗不良反應(yīng)、提供個體化用藥參考的有效方法，因此，越來越多的學(xué)者研究探索精確檢測阿帕替尼血藥濃度的方法，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。目前，國內(nèi)外研究的人血中阿帕替尼濃度的檢測方法主要有高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)、反相高效液相色譜法以及二維液相色譜法(FLC)，其中HPLC-MS/MS法研究較多，較為成熟。

范芳等[57]使用反相高效液相色譜法測定人血中阿帕替尼的濃度，該方法操作簡單、高效快捷。李力等[58]選用索拉非尼作為內(nèi)標(biāo)，建立了LC-MS/MS方法用于測定腫瘤患者阿帕替尼血藥濃度，該方法特異性強(qiáng)，靈敏度高。Yu等[59]建立、驗證了一種新型的二維液相色譜方法(FLC)，并成功用于臨床檢測胃癌患者的阿帕替尼血藥濃度，該法靈敏度高、重現(xiàn)性、準(zhǔn)確度好，且操作簡便、價格低廉，有待在臨床廣泛應(yīng)用。

5 基因多態(tài)性檢測及意義

基因多態(tài)性是影響阿帕替尼療效、耐藥及不良反應(yīng)的因素之一，基因位點檢測可以應(yīng)用分子生物學(xué)方法綜合評價阿帕替尼的臨床治療，為制定個體化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的晚期非鱗狀NSCLC患者的臨床結(jié)局可能通過介導(dǎo)激酶插入域受體KDR mRNA的表達(dá)而受到KDR 4397T>C多態(tài)性的影響[60]。亦有研究探索VEGFR-2-906T>C位點基因多態(tài)性對阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的影響，發(fā)現(xiàn)VEGFR-2-906T>C位點CC/TC基因型患者中位PFS較短、治療效果較差[61]。張鐘予[62]對胃癌患者原發(fā)腫瘤組織與外周血白細(xì)胞進(jìn)行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)NUDT15-rs116855232位點和CYP2A7-rs73032311位點突變可能是阿帕替尼原發(fā)性耐藥的預(yù)測因子，并通過分析共篩選出TP53、PAX2、ZEB1、CTGF、CBL、CHEK2、STK11、SDHB 和 AFF1共9個候選癌癥相關(guān)基因。目前，關(guān)于阿帕替尼臨床效應(yīng)與相關(guān)基因位點關(guān)聯(lián)性研究較少，還有待進(jìn)一步考察和探究。

6 結(jié)語

阿帕替尼作為小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制MAPK/ERK、PI3K/Akt信號通路、調(diào)控細(xì)胞EMT、影響細(xì)胞糖酵解、促進(jìn)死亡受體(Fas)脂筏內(nèi)聚集和調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，并誘導(dǎo)其凋亡的抗腫瘤作用。多項臨床試驗證實阿帕替尼可在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中發(fā)揮治療作用，且治療過程中應(yīng)密切關(guān)注患者血壓等心血管情況，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。由于個體化差異大，基于血藥濃度監(jiān)測以及基因檢測的個體化治療愈發(fā)重要，但現(xiàn)有研究較少，有待更多關(guān)于阿帕替尼個體化治療的研究報道，為臨床科學(xué)個體化用藥提供參考。