李巖，趙偉光

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人最常見的一種退行性關(guān)節(jié)疾病[1]。隨著世界人口老齡化的日益加劇，KOA的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2-4]。目前，該病已成為醫(yī)學研究的最重要課題之一。膝關(guān)節(jié)疼痛既是該病的主要癥狀，同時也是患者就診的主要原因。目前相關(guān)指南都將KOA的疼痛治療與保膝治療一樣作為該病的核心管理措施[5-11]。KOA的發(fā)病機制較為復雜，至今尚未完全明確。近年來隨著研究的不斷深入，國內(nèi)外學者對KOA疼痛的機制有了更深刻的認識，對某些臨床表現(xiàn)有了全新的解釋。本文就KOA疼痛機制及相關(guān)影響因素的研究進展綜述如下。

1 KOA疼痛的機制

既往的研究多認為，軟骨磨損是導致膝關(guān)節(jié)疼痛的主要病因，因而采用膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛會減輕。但在臨床上采用保膝截骨手術(shù)，如腓骨截骨或脛骨高位截骨術(shù)，術(shù)后疼痛也能得到緩解，盡管軟骨破壞的情況并未修復和改善，反而是一些全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者仍會殘留持續(xù)慢性疼痛。有研究[12]認為，保膝截骨手術(shù)后患者疼痛能夠得到緩解，可能與膝關(guān)節(jié)周圍軟組織張力獲得再次平衡有關(guān)，而與軟骨磨損無明確因果關(guān)系。但是，目前有關(guān)這方面的研究仍較少。

膝關(guān)節(jié)軟骨表面無血管和神經(jīng)，所以軟骨的變化與KOA疼痛無直接關(guān)系，但是軟骨磨損后造成的軟骨下骨暴露與膝關(guān)節(jié)持續(xù)性或間斷性疼痛有關(guān)。軟骨下方的骨髓病變與KOA疼痛有關(guān)。Morgan等[13]研究認為，80%的KOA患者會出現(xiàn)軟骨下方的骨髓病變，該病變多見于膝關(guān)節(jié)應(yīng)力增加的區(qū)域，病理表現(xiàn)為脂肪壞死、局部骨髓纖維化和骨小梁微骨折。膝關(guān)節(jié)內(nèi)感覺神經(jīng)主要感知本體感覺和傷害性感覺，其中70%～80%為感知慢痛的無髓鞘C類纖維和交感神經(jīng)，傷害感受器在滑膜、脂肪墊和關(guān)節(jié)囊中最密集，所以這些部位是感知疼痛最敏感的部位[14]。軟骨降解可能是啟動疼痛機制的主要因素。因為軟骨降解產(chǎn)物可以促進炎癥因子和化學物質(zhì)如神經(jīng)肽、前列腺素及組胺等的釋放，這些物質(zhì)通過直接刺激傷害感受器、降低其疼痛閾值或刺激滑膜中成纖維細胞和巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子及白介素等炎性介質(zhì)等方式而引發(fā)疼痛。此外，上述炎性介質(zhì)也可刺激暴露的軟骨下骨內(nèi)的神經(jīng)而產(chǎn)生疼痛[13,15-17]。除以上外周性疼痛機制外，中樞敏化性疼痛機制也在KOA疼痛中發(fā)揮著重要作用。持續(xù)的膝關(guān)節(jié)慢性疼痛可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛反射回路的長時間過度興奮，這種現(xiàn)象稱為中樞敏化。而中樞敏化可增加自發(fā)性神經(jīng)元活動，降低激活閾值，擴大疼痛感受區(qū)域[18-19]。中樞敏化患者對疼痛和觸覺高度敏感，可表現(xiàn)為痛覺過敏、異位疼痛、異常性疼痛和持續(xù)疼痛，其中痛覺過敏和異常性疼痛是中樞敏化的2個突出特點。這就可以解釋KOA患者疼痛程度與刺激強弱及刺激時間不一致的情況，如較弱的刺激可以引發(fā)強烈的疼痛或疼痛刺激因素消失后膝關(guān)節(jié)局部仍然存在較長時間的持續(xù)疼痛等。中樞敏化機制形成的具體過程包括：①大腦中參與疼痛調(diào)節(jié)的結(jié)構(gòu)如前額葉皮層、中腦導水管周圍灰質(zhì)、臂旁核及上丘等會表現(xiàn)出與中樞敏化相一致的興奮性增高，證明人體大腦中對感覺信號的處理發(fā)生了改變，放大了疼痛刺激。②脊髓突觸傳導及背角神經(jīng)元興奮性提高、下行傳導系統(tǒng)抑制作用下降。由于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和P物質(zhì)過量釋放，作用于突觸后受體，從而激活細胞內(nèi)信號通路，引發(fā)膜受體和離子通道磷酸化，這些細胞內(nèi)改變最終使激活閾值降低，而引起突觸疼痛傳導增強，從而有助于維持中樞敏化；下行傳導系統(tǒng)中重要的介質(zhì)如去甲腎上腺素和5-羥色胺等釋放減少，造成皮質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)、下丘腦、藍斑和腦干等形成的下行信號傳導通路受到抑制，造成脊髓背角神經(jīng)元的突觸傳導減弱，從而引發(fā)疼痛的刺激過分放大。

2 KOA疼痛的相關(guān)影響因素

2.1 影像學改變

2.1.1KOA疼痛程度與X線表現(xiàn)的關(guān)系 既往多數(shù)學者認為，KOA患者的X線表現(xiàn)與膝關(guān)節(jié)疼痛緊密相關(guān)；并認為關(guān)節(jié)間隙越狹窄，膝關(guān)節(jié)疼痛越明顯。但是在臨床上越來越多的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，KOA患者的X線表現(xiàn)與膝關(guān)節(jié)疼痛程度存在不一致性。早在1952年Kellgren通過觀察煤礦工人的膝關(guān)節(jié)X線片發(fā)現(xiàn)，具有放射學KOA表現(xiàn)的工人中只有24%的工人主訴膝關(guān)節(jié)疼痛，而無放射學KOA表現(xiàn)的工人中有8%的工人主訴膝關(guān)節(jié)疼痛[20]。Lawrence等[21]的研究結(jié)果顯示，Kellgren-Lawrence影像分級為Ⅲ級、Ⅳ級的KOA患者中主訴疼痛的占比分別為39%和46%。多數(shù)研究[22-26]認為，疼痛癥狀與KOA的X線表現(xiàn)無明顯相關(guān)性。有研究[27-28]認為，只有關(guān)節(jié)退變嚴重的KOA患者的X線表現(xiàn)與疼痛程度呈正相關(guān)。

膝關(guān)節(jié)疼痛程度與X線表現(xiàn)不一致的原因主要為：①KOA的疼痛機制復雜，涉及關(guān)節(jié)滑膜、半月板、韌帶及軟骨下骨等多組織結(jié)構(gòu)病變、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化及患者個體差異等，而X線僅可以顯示骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨囊腫及軟骨下骨化等的變化。②疼痛評估量表屬于主觀性判斷，缺乏客觀性標準。③膝關(guān)節(jié)間隙的狹窄程度僅屬于國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會推薦的一部分評價標準，其余評價內(nèi)容還包括膝關(guān)節(jié)周圍骨贅嚴重程度以及是否存在磨損或骨硬化等[28]。由此可見，在評估KOA患者的疼痛程度時不能單獨依據(jù)X線表現(xiàn)。

2.1.2KOA疼痛程度與MRI表現(xiàn)的關(guān)系 MRI可以顯示整個關(guān)節(jié)腔多個組織結(jié)構(gòu)的變化。KOA患者的MRI一般表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)股骨和脛骨內(nèi)外側(cè)骨髓損傷(bone marrow lesions，BMLs)、軟骨缺損或變薄、骨贅、韌帶損傷、滑膜增厚、關(guān)節(jié)腔積液、半月板損傷變性及腘窩囊腫等?；贛RI評估KOA病變程度的標準，比較有影響力的是全膝關(guān)節(jié)核磁共振成像評分標準和波士頓-利茲膝關(guān)節(jié)炎評分標準[29-30]，這2個標準所納入的評估指標幾乎涵蓋了所有涉及KOA的組織變化。KOA最常見的特征是軟骨缺損和骨贅形成，而韌帶異常最少見。BMLs與膝關(guān)節(jié)疼痛有明顯相關(guān)性，BMLs面積增大，膝關(guān)節(jié)疼痛隨之加重，反之則膝關(guān)節(jié)疼痛減輕[31-32]，但其具體機制仍待研究。有研究[33-34]通過微陣列技術(shù)對比分析了取自膝關(guān)節(jié)置換過程中的BMLs和正常軟骨下骨的區(qū)別，結(jié)果顯示在BMLs區(qū)域中多個分子水平通道被激活，參與了血管神經(jīng)再生及組織重建，整個過程中可能與骨髓組織感知痛覺神經(jīng)傳導更加敏感有關(guān)。有研究[35]顯示，相對于正常膝關(guān)節(jié)，內(nèi)側(cè)和外側(cè)髕股關(guān)節(jié)中BMLs會增加膝關(guān)節(jié)疼痛的概率。Cotofana等[36]的研究結(jié)果顯示，股骨和脛骨軟骨下骨裸露現(xiàn)象與疼痛有關(guān)，特別是負重區(qū)中心存在中度以上骨缺損造成的軟骨下骨裸露時疼痛更加明顯，股脛關(guān)節(jié)至少有一個軟骨下骨裸露區(qū)(denuded areas of subchondral bone，DAB)的患者比沒有DAB者存在更明顯的中度至重度負重性膝關(guān)節(jié)疼痛；尤其當負重區(qū)中心區(qū)域存在10%以上的DAB時，膝關(guān)節(jié)疼痛更明顯；此外，與軟骨內(nèi)骨贅型DAB相比，軟骨缺失型DAB更能引起膝關(guān)節(jié)疼痛。Magnusson等[37]研究了MRI改變與早期KOA疼痛的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半月板擠壓、全層軟骨缺失及骨贅形成與膝關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。Macfarlane等[38]研究了KOA疼痛與MRI表現(xiàn)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半月板根部撕裂與膝關(guān)節(jié)疼痛增加有關(guān)。Sayre等[39]研究了122名KOA患者MRI動態(tài)改變與KOA疼痛的嚴重程度及進展的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨贅和軟骨下硬化與疼痛嚴重程度有關(guān)，而疼痛的進展與骨贅和軟骨缺損有關(guān)；認為只有當無血管神經(jīng)組織的軟骨發(fā)展到嚴重或全層缺損而造成軟骨下骨的暴露面積擴大，才會產(chǎn)生疼痛。

2.2 滑膜炎另一個與KOA疼痛相關(guān)的指標為滑膜炎，并且隨著滑膜炎的加重，膝關(guān)節(jié)疼痛也隨之加重。研究[16]顯示，滑膜炎評分越高，患者膝關(guān)節(jié)疼痛越嚴重。Baker等[40]采用1.5T MRI增強技術(shù)檢查了454例KOA患者，在調(diào)整了年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及BMLs等因素后，發(fā)現(xiàn)在主訴疼痛的KOA患者中有80%的患者患有滑膜炎，且發(fā)生疼痛的風險是無滑膜炎患者的9.2倍，即使在無放射學KOA改變的患者中滑膜炎也會增加膝關(guān)節(jié)疼痛的概率。O’neill等[33-34]于癥狀性KOA患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射80 mg甲基強的松龍后，對患者膝關(guān)節(jié)行含釓造影劑的增強MRI檢查(該檢查可以很好地區(qū)分滑膜的炎癥和滲出液且能清楚顯示滑膜的外觀，是識別滑膜炎的最佳方法)并記錄滑膜組織體積(synovial tissue volume，STV)；結(jié)果顯示，疼痛減輕的KOA患者的STV減小、滑膜炎減輕；而在6個月內(nèi)疼痛復發(fā)的KOA患者的STV體積增加、滑膜炎癥狀加重，這說明滑膜炎與膝關(guān)節(jié)疼痛關(guān)系密切。滑膜炎導致KOA疼痛的機制可能是通過炎性介質(zhì)或細胞因子激活敏化感覺神經(jīng)，或通過滑膜增厚或滲出增加機械性刺激痛覺感受器等途徑引起疼痛，目前滑膜炎介導的疼痛機制尚不清楚。髕下脂肪墊(infra-patellar fat pad，IPFP)屬于膝關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜外的特殊脂肪組織，與關(guān)節(jié)滑膜有密切的關(guān)系，該組織中的脂肪細胞被證明是炎癥因子和關(guān)節(jié)內(nèi)瘦素分泌的重要來源。此外，IPFP富含血管并受傷害性神經(jīng)纖維支配，這表明它可能與KOA疼痛有關(guān)[41]。有研究[42]認為，面積較大的IPFP通過減震機制可以防止關(guān)節(jié)軟骨損害的加重，從而減輕疼痛。Steidle-Kloc等[42]的研究結(jié)果顯示，IPFP的大小與KOA疼痛無關(guān)，不建議通過手術(shù)減少IPFP的體積來改善KOA疼痛癥狀。

2.3 氣候變化多數(shù)KOA患者的關(guān)節(jié)疼痛會因寒冷、潮濕等氣候環(huán)境變化而加重。但是，目前國內(nèi)有關(guān)膝關(guān)節(jié)疼痛與氣候變化的關(guān)系以及氣候變化引起疼痛加重的具體機制的研究較少。早在18世紀，KOA患者可因疼痛加重預測天氣變化尤其是暴風雪這一現(xiàn)象就引起相關(guān)學者的注意，但當時受限于方法學的限制而研究進展緩慢[43]。1948年瑞典隆德大學Edstr?m等[44]在相對恒定的溫度和濕度(32 ℃，35%)的病房里治療KOA患者，并觀察到在這種相對較干熱的環(huán)境下，受累關(guān)節(jié)周圍的腫脹及疼痛癥狀明顯減輕。這是較早研究氣候環(huán)境對關(guān)節(jié)影響的文獻。1963年Zhao等[45]在溫度、濕度及氣壓可控的房間里證實了濕度增加和氣壓增大可以使KOA患者疼痛增加。據(jù)統(tǒng)計這種因溫度、濕度及氣壓變化而使疼痛加重的現(xiàn)象約影響了2/3的KOA患者，類似的現(xiàn)象也常見于其他慢性疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、痛風及纖維肌痛綜合征等[46-47]。

在寒冷氣候下濕度增加可加重關(guān)節(jié)疼痛，且老年女性及易焦慮的患者更容易受氣候影響。有研究[48-50]認為，溫度及濕度的變化能引起受累膝關(guān)節(jié)周圍組織的擴張和收縮，從而引發(fā)疼痛；低溫可以引起關(guān)節(jié)液黏度增高，使其流動性降低，導致關(guān)節(jié)僵硬，使關(guān)節(jié)對機械性疼痛刺激更加敏感；氣壓增高促使關(guān)節(jié)液通過關(guān)節(jié)缺損處擠出，引起關(guān)節(jié)僵硬和疼痛；環(huán)境的變化會影響患者的心情，影響患者對疼痛的感知度。疼痛處于波動狀態(tài)下的患者，罹患抑郁、焦慮或情感障礙的風險比疼痛持續(xù)穩(wěn)定者更大；KOA會造成患者社會孤立風險增加約1.47倍。Peultier等[51]研究發(fā)現(xiàn)，氣壓每增加1 kPa可以使疼痛增加1.02倍，而降雨、溫度的變化與疼痛無關(guān)；并認為其可能的機制為施加在軟骨細胞上的靜水壓力通過改變細胞形態(tài)而誘導白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的高表達，而這種致痛性因子可以通過細胞途徑加重疼痛。氣壓增加還可以引起女性KOA患者手部疼痛[52]。Mcalindon等[53]研究發(fā)現(xiàn)，氣壓增加可使疼痛增加，雖然患者在正常生活中無法感知到氣壓的變化，但是因為天氣的變化如降雨等與氣壓變化密切相關(guān)。Azzouzi等[54]的研究表明，在冬季，濕度與疼痛有關(guān)；在夏季，溫度及氣壓與疼痛有關(guān)，而在春季濕度、溫度和氣壓則與疼痛無關(guān)。Savage等[55]的研究表明，陽光充足及濕度的降低可以有效緩解病情。Moss等[56]的研究結(jié)果顯示，神經(jīng)活躍型KOA患者存在廣泛的疼痛過敏，其臨床癥狀可以明顯受到氣候的影響。Wright[57]的研究也發(fā)現(xiàn)，KOA患者存在廣泛的冷痛覺過敏。而Ferreira等[58]研究發(fā)現(xiàn)KOA患者疼痛加重與溫度、濕度、氣壓及降雨無相關(guān)性。Fu等[59]研究發(fā)現(xiàn)，僅髖關(guān)節(jié)疼痛與每日溫度變化有關(guān)，而與溫度、濕度、氣壓及降雨無關(guān)。Jena等[60]研究發(fā)現(xiàn)，因關(guān)節(jié)或背部疼痛而就診的患者與雨天無明確相關(guān)性，可能需要進一步深入研究。Timmermans等[61]的研究結(jié)果顯示，KOA患者相比于正常人戶外活動更少，溫度和濕度對KOA患者戶外活動時間及強度有影響，但天氣變化對正常人群的戶外活動影響更大，而KOA患者反而受其影響更小。

3 小 結(jié)

目前KOA疼痛的具體機制尚未完全闡明，臨床上與疼痛癥狀有關(guān)的影像學特征及KOA疼痛的相關(guān)影響因素是研究的熱點。今后應(yīng)以更廣闊的視角和更加細致深入的研究進一步明確KOA疼痛機制，從而更好地為KOA防治提供更多的參考依據(jù)。