徐斌斌，王瑞，張晶晶

(1.余姚市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 寧波 315400；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種多因素導(dǎo)致的異質(zhì)性疾病，其典型臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限，病理表現(xiàn)以軟骨破壞、軟骨下骨硬化、骨贅形成為主要特征[1]。臨床上常采用Kellgren-Lawrence影像分級標(biāo)準(zhǔn)[2]、Recht分級標(biāo)準(zhǔn)[3]、中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[1]等對KOA的類型進(jìn)行劃分，但此類劃分標(biāo)準(zhǔn)多根據(jù)KOA患者的某一特征進(jìn)行劃分，雖然對于臨床治療KOA具有一定的指導(dǎo)意義，但不夠細(xì)致和全面。我們在總結(jié)KOA相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)KOA的臨床表現(xiàn)、病理特征及影響因素等，探討KOA的臨床分型及針對不同分型的治療措施，以期為臨床治療KOA提供指導(dǎo)。

1 KOA臨床分型

1.1 慢性疼痛型慢性疼痛型KOA患者多存在持續(xù)神經(jīng)病理性疼痛、痛覺過敏或痛覺異常[4]。此類型患者根據(jù)疼痛與膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系可進(jìn)一步分為早期疼痛(疼痛早于膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變發(fā)生)、結(jié)構(gòu)改變并發(fā)疼痛和晚期疼痛(疼痛晚于膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化發(fā)生)[5]。Ohashi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者的滑膜液和滑膜組織中神經(jīng)生長因子水平升高。神經(jīng)生長因子與其受體結(jié)合后，能夠激活感覺神經(jīng)元，引起痛覺感受器的超敏性和高興奮性[7]。此外，焦慮、抑郁等心理狀態(tài)也會影響患者的疼痛敏感性，慢性疼痛型KOA常存在一定的心理障礙。因此，對于慢性疼痛型KOA患者，采用常規(guī)消炎鎮(zhèn)痛聯(lián)合疼痛教育與心理疏導(dǎo)進(jìn)行治療，其療效可能優(yōu)于運(yùn)動療法等傳統(tǒng)治療方法。

1.2 骨代謝失衡型軟骨丟失和骨贅形成是骨代謝失衡型KOA的主要病理特點(diǎn)，其與骨形成和骨吸收間的平衡密切相關(guān)。KOA早期骨代謝以骨吸收為主，表現(xiàn)為軟骨丟失；KOA晚期骨代謝以骨形成為主，表現(xiàn)為骨贅形成。臨床上針對骨代謝失衡型KOA患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其骨代謝變化，可以通過Ⅰ型膠原C末端肽、Ⅰ型膠原N末端肽、Ⅱ型膠原C端肽片段及X型膠原等分子標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測[8-9]。在治療方面，對于以軟骨丟失為主的患者，可通過關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉、干細(xì)胞、富血小板血漿、外泌體等進(jìn)行治療，同時通過應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物、組織蛋白酶K抑制劑、降鈣素等抑制骨吸收；但對于異常骨形成導(dǎo)致的骨贅生成，尚缺少靶向性的治療藥物。

1.3 炎癥型炎癥型KOA患者的主要特征是炎癥因子的高表達(dá)。Rim等[10]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α等促炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)和軟骨降解，導(dǎo)致KOA不斷進(jìn)展。巨噬細(xì)胞存在于滑膜內(nèi)，可分為M1巨噬細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞，其在KOA進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[11]。M1巨噬細(xì)胞能夠分泌大量的促炎性細(xì)胞因子，抑制軟骨修復(fù)；M2巨噬細(xì)胞則具有抗炎作用[12]。Dai等[13]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在魷魚Ⅱ型膠原蛋白的刺激下可向M2巨噬細(xì)胞活化，M2巨噬細(xì)胞能夠釋放調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織愈合。Manferdini等[14]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2巨噬細(xì)胞。對于炎癥型KOA患者，臨床采用口服非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)類固醇類藥物治療，能夠起到良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

1.4 生物力學(xué)異常型生物力學(xué)異常型KOA的主要特點(diǎn)是膝關(guān)節(jié)部分間室負(fù)荷過載。膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)異常、下肢力線不穩(wěn)、股四頭肌肌力減弱等都是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)異常的危險因素[15-17]。Sharma等[15]研究表明，膝內(nèi)翻會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間室退變，促進(jìn)KOA進(jìn)展。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，膝外翻與膝關(guān)節(jié)外側(cè)間室骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。Hsu等[18]根據(jù)下肢力線將KOA患者分為了力線內(nèi)翻型、力線對齊型和力線外翻型。對于生物力學(xué)異常型KOA患者，可以通過肌肉力量訓(xùn)練[19]、步態(tài)改良等方式調(diào)整下肢力線，進(jìn)而減緩KOA進(jìn)展；對于病情嚴(yán)重者，采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)可取得良好的治療效果。

1.5 局部損傷型局部損傷型KOA的主要特征是膝關(guān)節(jié)存在半月板、軟骨或韌帶等局部組織損傷。前交叉韌帶和半月板損傷會導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)械載荷分布不均，影響膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性[20]。Endo等[21]研究發(fā)現(xiàn)，軟骨、半月板損傷是繼發(fā)KOA的重要影響因素。Snoeker等[22]的研究結(jié)果表明，膝關(guān)節(jié)損傷的青年人未來發(fā)生KOA的風(fēng)險約是未發(fā)生膝關(guān)節(jié)損傷者的6倍，而半月板撕裂、交叉韌帶損傷和關(guān)節(jié)內(nèi)骨折等因素可能導(dǎo)致KOA發(fā)生的風(fēng)險升高。局部損傷型KOA患者存在局部組織微小病變，但由于沒有典型的臨床特征，臨床上多通過長期隨訪才能確定患者屬于該類型。

1.6 代謝異常型代謝異常型KOA是指KOA合并代謝綜合征。代謝綜合征是指多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)導(dǎo)致的一組復(fù)雜的代謝紊亂綜合征。Dubey等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖能夠通過影響軟骨特異性蛋白表達(dá)來增強(qiáng)軟骨基質(zhì)的分解代謝。肥胖是導(dǎo)致KOA早期發(fā)生和發(fā)展的重要因素[24]。體質(zhì)量過大導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)負(fù)載增加，而過多脂肪組織導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的瘦素、內(nèi)臟脂肪素、脂肪因子、炎癥因子等物質(zhì)參與KOA進(jìn)展[25]。此外，膝關(guān)節(jié)髕上脂肪墊能夠通過限制膝過伸、減少髕腱和脛骨摩擦的作用保護(hù)膝關(guān)節(jié)，而髕下脂肪墊異常可能導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛和結(jié)構(gòu)異常，而其產(chǎn)生的多種促炎性細(xì)胞因子能夠促進(jìn)KOA進(jìn)展[26-27]。對于代謝異常型KOA患者，如合并肥胖，則需注意合理飲食和體育鍛煉，通過減輕自身體重能夠緩解KOA帶來的不適癥狀；采用藥物治療則避免使用非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇，以免進(jìn)一步影響患者自身的代謝功能；采用葡萄糖胺、軟骨素等慢作用藥物聯(lián)合抗氧化藥物，能夠獲得良好的治療效果[28]。

1.7 心理障礙型心理障礙型KOA指KOA患者合并焦慮、抑郁等心理問題。Rathbun等[29]研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者抑郁程度與膝關(guān)節(jié)疼痛程度之間存在正相關(guān)。Johnson等[30]研究發(fā)現(xiàn)，合并嚴(yán)重心理障礙的KOA患者，其臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)之間存在顯著差異。因此，臨床上應(yīng)注重對患者心理狀態(tài)的識別和評估，尤其對于臨床癥狀與影像學(xué)改變、病理改變嚴(yán)重不符的患者，應(yīng)考慮其為心理障礙型KOA[31]。對于心理障礙型KOA，應(yīng)針對患者特定的心理狀態(tài)采取疼痛管理、心理治療、抗抑郁藥物治療等多種個性化治療方案[32]。

2 小 結(jié)

臨床上提出了多種KOA的分級、分期及分型標(biāo)準(zhǔn)，但均不夠細(xì)致、全面。我們在總結(jié)KOA相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)KOA的臨床表現(xiàn)、病理特征以及影響因素等，將KOA詳細(xì)地劃分為慢性疼痛型、骨代謝失衡型、炎癥型、生物力學(xué)異常型、局部損傷型、代謝異常型、心理障礙型等類型。這些分型并非獨(dú)立存在，同一患者可能同時符合多種分型。該分型更能夠體現(xiàn)患者的臨床特征，有利于臨床醫(yī)師開展針對性治療。但該分型是我們基于KOA的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)歸納而獲得的，其準(zhǔn)確性和合理性尚需進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。