邱招鳳,秦江波,趙亞會,常瑋,郭笑林,顧大成,陳燦月

(長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,山西 長治 046000)

喉鱗狀細(xì)胞癌(laryngeal squamous cell cancer，LSCC)是呼吸道最常見的腫瘤之一，根據(jù)報(bào)道，美國每年新增確診人數(shù)約13 150例和死亡病例數(shù)約3 710例[1]，而在中國每年新增確診人數(shù)約26 400例和死亡病例數(shù)約14 500例[2]。其中約0.8%的新增癌癥病例和0.6%的癌癥死亡病例數(shù)來源于喉癌。目前認(rèn)為，喉癌的發(fā)生和發(fā)展是多種致癌因素綜合作用的結(jié)果，包括長期吸煙或飲酒史、人乳頭瘤病毒感染、咽喉返流、性激素代謝紊亂和/或遺傳易感性。在過去40年中，盡管喉癌的診斷及治療方式有了很大的進(jìn)步，然而喉癌的總體預(yù)后指標(biāo)改善仍不明顯(5年生存率從66%下降到63%)[3]。LSCC預(yù)后因素包括個(gè)體狀況、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)受累情況、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和人乳頭狀瘤病毒感染等，均不能準(zhǔn)確評估LSCC預(yù)后價(jià)值，因此，探尋新的指標(biāo)顯得尤為重要。一些研究表明：分子生物標(biāo)記物與LSCC的預(yù)后相關(guān)[4]，由于技術(shù)水平、造價(jià)等因素可能影響這些分子標(biāo)記物在臨床工作中廣泛運(yùn)用，而外周血炎癥細(xì)胞以操作簡單、成本低、特異性強(qiáng)、敏感度高等特點(diǎn)[5]，對于預(yù)測LSCC預(yù)后具有獨(dú)特優(yōu)勢。近年來，炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的作用逐漸成為熱點(diǎn)話題，越來越多的研究表明：外周炎性細(xì)胞，如血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet/lymphocyte ratio，PLR)與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[6]。其中NLR、PLR與LSCC預(yù)后價(jià)值的研究備受關(guān)注[7]。因此本文將闡述外周血NLR、PLR在LSCC預(yù)后價(jià)值的研究進(jìn)展。

1 外周血NLR、PLR預(yù)測LSCC預(yù)后機(jī)制

NLR是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞平衡指標(biāo)，反映患者的免疫水平[8]，NLR是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，但對腫瘤預(yù)后作用尚不明確，目前研究認(rèn)為存在以下機(jī)制，首先，NLR反映的是中性粒細(xì)胞(炎癥狀態(tài))與淋巴細(xì)胞(免疫系統(tǒng))動態(tài)變化，NLR升高意味著中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相對升高，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生促血管內(nèi)皮生長因子來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和侵襲，并通過釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子來重塑細(xì)胞外基質(zhì)，如：白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1b、IL-8和IL-12，從而在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用[10]。其次，嗜中性粒細(xì)胞抑制T淋巴細(xì)胞溶細(xì)胞活性，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧、精氨酸酶和一氧化氮來抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和活化的T細(xì)胞的細(xì)胞毒性[11]，因此中性粒細(xì)胞的相對增加有助于腫瘤的進(jìn)展。同樣，NLR升高也可能意味著淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對降低，淋巴細(xì)胞是一種特殊的免疫細(xì)胞，是宿主針對癌細(xì)胞的細(xì)胞適應(yīng)性免疫的重要組成部分，在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起到重要調(diào)控作用，淋巴細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞并消滅新生的腫瘤細(xì)胞。有研究表明腫瘤周圍有淋巴細(xì)胞浸潤的患者的預(yù)后優(yōu)于沒有浸潤的患者，總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低可以用作非小細(xì)胞肺癌不良結(jié)局的指標(biāo)[12]。此外，NLR本身值的升高與癌癥預(yù)后存在相關(guān)性，已有研究表明NLR與多種實(shí)體惡性腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性[13]。

近年來，一些研究表明外周血PLR是腫瘤預(yù)后研究重要指標(biāo)之一。腫瘤患者往往伴隨血小板的升高，血小板在促進(jìn)血栓、血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，因此血小板在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展扮演重要作用。在癌癥患者中，凝血因子Ⅶ和組織因子更易被激活，并與凝血因子Ⅹ相互作用，產(chǎn)生凝血酶，促進(jìn)血小板受體和血栓形成。從而導(dǎo)致腫瘤預(yù)后不佳[14]，其次，血小板的活化釋放出血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成和重塑；血小板調(diào)節(jié)白細(xì)胞募集或細(xì)胞因子釋放，抑制炎癥和局部組織損傷，防止腫瘤內(nèi)出血，維持腫瘤血管完整性[15]。最后，血小板可直接與腫瘤細(xì)胞相互作用，激活腫瘤細(xì)胞中的TGFβ/Smad和NF-kappa B通路，誘導(dǎo)上皮向間充質(zhì)樣轉(zhuǎn)化，促使腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。此外，有研究表明高PLR與淋巴細(xì)胞相對減少有關(guān)[17]。但總體而言，外周血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均為非特異性指標(biāo)，往往容易受到藥物、感染、免疫反應(yīng)等相關(guān)生理或病理因素的影響，但 NLR 和 PLR 作為組合炎癥指標(biāo)，具有穩(wěn)定性，很好地平衡機(jī)體炎癥狀態(tài)與免疫水平，對腫瘤預(yù)后的評估更全面可靠[18-19]。

2 NLR與LSCC預(yù)后

研究表明，術(shù)前NLR與LSCC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡有關(guān)。Fu等[20]學(xué)者對420例LSCC患者行全喉切除術(shù)的預(yù)后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前LSCC患者高NLR(NLR>2.59)相較于低NLR而言，腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival，CSS)和總生存期(overall survival，OS)相對較差，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR是晚期LSCC預(yù)后指標(biāo)(CSS、OS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tu等[21]一項(xiàng)141例LSCC患者行全喉/部分喉切除術(shù)并對其預(yù)后進(jìn)行回顧性分析。研究表明：NLR是喉癌患者無病生存期(disease free survival，DFS)、OS的獨(dú)立預(yù)后因素(NLR>2.17)。Marchi 等[22]學(xué)者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，LSCC患者NLR水平顯著高于健康組。此外，聲帶受到刺激或創(chuàng)傷后發(fā)生炎癥反應(yīng)，致使聲帶出現(xiàn)不同程度的上皮化或增生、棘皮癥、角化病和發(fā)育不良[23]。Kum等[24]學(xué)者根據(jù)病理結(jié)果將208例喉部病變患者分為良性病變組、癌前病變組及LSCC組，結(jié)果表明LSCC組術(shù)前NLR水平較良性病變組和癌前病變組有顯著差異，由此NLR可作為喉部良性惡變的標(biāo)記物。等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明惡性腫瘤組NLR水平均顯著高于良性病變組及癌前病變組。Fang等[26]學(xué)者對589例接受二氧化碳激光手術(shù)的聲帶白斑患者預(yù)后進(jìn)行研究，表明癌變組術(shù)前NLR顯著高于復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組，且癌變組NLR高于重度不典型增生組，因此認(rèn)為NLR可能是預(yù)測聲帶白斑術(shù)后患者預(yù)后不良(復(fù)發(fā)或癌變)的潛在標(biāo)記物。也有部分學(xué)者對LSCC患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生與NLR水平進(jìn)行探討，Aires等[27]學(xué)者回顧性分析了2009～2015年接受全喉切除術(shù)的141例LSCC患者術(shù)后咽皮瘺發(fā)生因素。與低NLR組患者(≤2.5)相比，高NLR組患者(>2.5)發(fā)生咽皮瘺的絕對風(fēng)險(xiǎn)高23%；進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)NLR是咽皮瘺發(fā)生的唯一危險(xiǎn)因素。因此研究表明NLR升高(>2.5)的LSCC患者在全喉切除術(shù)后發(fā)生咽皮瘺的風(fēng)險(xiǎn)增加。

局部晚期LSCC患者往往采用以手術(shù)為主的綜合治療，或者選擇單純放化療治療，NLR也可作為晚期LSCC綜合治療的預(yù)后指標(biāo)。Chen等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)綜合治療的LSCC患者術(shù)前高NLR水平往往具有更差的T分級和TNM分期；在多因素回歸分析表明高的NLR水平是LSCC患者預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測因素。Zeng等[29]一項(xiàng)115例接受3種化療方案(氟尿嘧啶、順鉑，順鉑或卡鉑和多西他賽，卡鉑+紫杉醇)+放療(70 Gy)局部晚期LSCC患者預(yù)后回顧性研究；通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，無論化療方式如何選擇，高NLR(>3.0)是始終是LSCC患者PFS、OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究認(rèn)為NLR可作為LSCC綜合治療后腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)。Kara等[30]一項(xiàng)研究進(jìn)行綜合治療的LSCC患者預(yù)后研究表明：局部復(fù)發(fā)LSCC患者的平均NLR顯著高于非復(fù)發(fā)患者；通過影響復(fù)發(fā)因素的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR是影響復(fù)發(fā)率的危險(xiǎn)因素。因此，不論是單純手術(shù)治療或者綜合治療，NLR水平均可作為評估LSCC預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

此外，有學(xué)者[31]認(rèn)為NLR不僅是一種預(yù)后指標(biāo)，而且在未來可能是監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)，除了目前的TNM分期系統(tǒng)外，還可以根據(jù)NLR對患者進(jìn)行進(jìn)一步分類，從而實(shí)現(xiàn)對不同LSCC患者個(gè)體化的治療。一項(xiàng)研究[32]表明NLR中位數(shù)分別隨著T分類、N分類和TNM分期的增加而顯著增加。此外，NLR高于截止值(>3.18)的患者有更高比例的T、N和臨床分期較高的腫瘤。Rassouli等[33]學(xué)者的研究表明NLR/PLR組合在預(yù)測生存率方面與TNM分期一樣好。但目前臨床上針對NLR水平監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的研究多為回顧性研究，尚無多中心、大樣本的前瞻性研究加以證實(shí)，這也可作為未來NLR水平監(jiān)測腫瘤預(yù)后從而進(jìn)行治療方案選擇的研究方向。

3 PLR與LSCC預(yù)后

不論是血小板或者是淋巴細(xì)胞均與腫瘤預(yù)后相關(guān)，而PLR作為重要的組合因子與多種惡性腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性，術(shù)前PLR升高已被認(rèn)為是胰腺癌、腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況以及大腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[34]。而高PLR往往表明LSCC預(yù)后較差，然而PLR是否是LSCC預(yù)后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素仍存在爭議。Zhong等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)對362例T3、T4期LSCC患者預(yù)后與炎癥關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后PLR升高5年生存期明顯低于術(shù)后PLR降低組，且多因素分析表明PLR是LSCC患者5年生存期的獨(dú)立預(yù)測因子。Mao等[36]將899名LSCC(全喉手術(shù)/部分喉手術(shù)術(shù)后)患者，根據(jù)PLR值將患者分為3個(gè)亞組:低PLR(≤119.55)、中PLR(>119.55和≤193.55)和高PLR(>193.55)。結(jié)論表明無論聲門型還是非聲門型，PLR總是與LSCC預(yù)后相關(guān)，并且高PLR組患者通常表現(xiàn)為癌癥晚期；多因素分析中，PLR是CSS獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kara等[30]關(guān)于361例術(shù)后接受放化療的LSCC患者預(yù)后與炎癥因子相關(guān)性的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)：高PLR(>114)組較低PLR組而言，T分類及TNM分期較差的患者明顯增多，高PLR的LSCC患者具有更差的OS；然而多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PLR并不是LSCC總生存率獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

NLR、PLR可作為LSCC患者預(yù)后的良好預(yù)測指標(biāo)。由于外周血炎癥因子具備操作簡便、重復(fù)性強(qiáng)、費(fèi)用低等優(yōu)勢，可作為TNM 分期有效補(bǔ)充，可用于不同LSCC患者監(jiān)測預(yù)后、轉(zhuǎn)歸、復(fù)發(fā)等情況，從而增加個(gè)性化治療方式的選擇，從而提高患者的生存率。盡管NLR和PLR與LSCC患者預(yù)后關(guān)系相關(guān)機(jī)制及臨床研究均取得一定的進(jìn)展，但目前仍存在一些問題有待進(jìn)一步研究。首先，目前關(guān)于NLR、PLR與LSCC預(yù)后相關(guān)性研究大多數(shù)為回顧性研究，因果關(guān)系論證性不強(qiáng)，仍然需要前瞻性研究或者是隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步佐證NLR、PLR與喉癌預(yù)后之間的關(guān)系，其次，由于納入研究人數(shù)、不同實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)水平、不同患者臨床分期存在差異，不同試驗(yàn)NLR、PLR指標(biāo)所定截止值不同，因此導(dǎo)致NLR、PLR 在對LSCC患者預(yù)后研究中結(jié)論不盡相同，因此未來仍需要進(jìn)行大樣本、多中心研究進(jìn)一步研究，從而服務(wù)于臨床工作。